综述：结核病中的肠-肺轴：免疫调节和微生物群导向治疗策略的新前沿

本综述系统阐述了结核病(TB)中肠-肺轴的双向通讯机制，重点探讨了微生物群失调(dysbiosis)对免疫稳态的影响，并深入评述了益生菌(probiotics)、短链脂肪酸(SCFAs)、噬菌体疗法(bacteriophage therapy)等微生物靶向治疗策略在结核病防控中的临床应用前景。

　　

数据收集策略

本叙事性综述通过PubMed、Scopus和Web of Science数据库进行结构化文献检索，核心检索词包括"结核病"、"肠道微生物群"、"肠-肺轴"等术语，重点关注探讨微生物群与结核病相互作用的同行评议研究。

抗结核药物与微生物群的相互作用

世界卫生组织(WHO)推荐的一线抗结核方案包括异烟肼(INH)、利福平(RIF)、吡嗪酰胺(PZA)和乙胺丁醇(EMB)。研究表明这些药物会显著改变细菌组成和功能，影响免疫应答。治疗患者中有益菌属如拟杆菌属(Bacteroides)、乳杆菌属(Lactobacillus)和双歧杆菌属(Bifidobacterium)减少，而变形菌门(Proteobacteria)等条件致病菌增加。利福平通过抑制肠道菌群产生的β-葡萄糖醛酸酶活性影响药物代谢，异烟肼则与维生素B₆缺乏和神经毒性相关。

失调对健康和免疫的影响

微生物群失调会破坏肠道上皮屏障完整性、结构功能和代谢特征，导致T细胞极化向促炎性Th1/Th17应答偏移，同时降低调节性T细胞(Treg)活性。这种免疫平衡的改变影响肺部免疫力，可能促进结核病进展。抗生素诱导的失调模型中观察到促炎细胞因子(IL-1β, IL-6)表达降低和肺免疫力受损。

结核病中的肠道和肺部微生物群

肠-肺轴是通过信号通路、微生物代谢产物和跨黏膜屏障易位介导的双向通讯系统。该轴的免疫应答由上皮完整性控制，涉及自然杀伤细胞(NK细胞)、黏膜相关不变T细胞(MAIT细胞)、CD8⁺ T淋巴细胞、Th1和Th17等多种免疫细胞，以及IFN-γ和TNF-α等细胞因子。健康人群的肠道微生物群主要以奈瑟菌属(Neisseria)、梭杆菌属(Fusobacterium)和拟杆菌属(Bacteroides)为主，而健康肺部微生物群则包含链球菌属(Streptococcus)、嗜血杆菌属(Haemophilus)和普雷沃菌属(Prevotella)。

结核病肠-肺轴：治疗学和临床意义

肠道微生物群巨大的代谢能力及其在免疫和上皮稳态中的关键作用提供了治疗机会。在MTB感染中，肠-肺轴扰动与免疫改变、屏障破坏和疾病进展相关。微生物靶向干预在恢复微生物平衡、增强肺泡巨噬细胞功能和改善上皮完整性方面展现出潜力。新兴临床证据表明，这些干预能够增强免疫应答，减少炎症，并可能缩短治疗持续时间。

药物微生物组学

治疗药物与肠道微生物群之间的相互作用获得了新的关注，因为微生物群影响药物吸收、代谢、排泄和毒性。抗结核药物的肠道吸收程度和速率受微生物群影响，治疗诱导的失调可能改变吸收效率。微生物群可能通过产生活性或非活性产物来改变药物生物活性，例如微生物酶可能将前药吡嗪酰胺转化为活性形式吡嗪酸。

通过肠-肺轴的噬菌体疗法

噬菌体通过利用宿主细胞机制感染和裂解病原体，并转移其遗传物质。噬菌体疗法具有特异性抗菌作用且对健康微生物群干扰较小，因此在控制TB肠-肺轴方面具有研究潜力。分枝杆菌噬菌特异性针对分枝杆菌属(Mycobacterium)的细菌，包括MTB。机制上，噬菌体释放如内溶素和裂解酶等酶，破坏细菌细胞壁。研究表明噬菌体疗法可能通过调节免疫细胞活性和细胞因子产生来改变宿主免疫应答。

局限性与挑战

肠-肺轴概念为微生物导向疗法开辟了潜在机会，但转化应用仍受到科学、临床和伦理障碍的限制。年龄、社会经济状况、地理、饮食和遗传显著影响人类肠道和肺部微生物群，这种变异使得难以确定与活动性结核病(ATB)、潜伏感染(LTBI)或治疗结果相关的通用微生物标志。这种异质性表明干预措施可能需要个性化。微生物群分析缺乏标准化，测序技术、生物信息学流程和采样方法的差异使得研究之间的比较变得复杂。

结论

临床前研究的新兴证据强调了肠道和肺部微生物群在宿主免疫和调节MTB感染发病机制中的关键功能。微生物失调特征是有益菌属如Faecalibacterium、Roseburia和Bifidobacterium减少，而促炎菌属如放线菌属(Actinomyces)、变形菌门(Proteobacteria)和韦荣球菌属(Veillonella)增加，这与受损的免疫代谢信号相关。微生物失调与促炎细胞因子增加和抗炎介质减少相关，创造有利于MTB存活的环境。肠-肺轴通过免疫细胞和代谢物（如短链脂肪酸(SCFAs)）协调肺免疫力，强调其作为治疗靶点的重要性。

未来展望

肠-肺轴这一新兴且有前景的概念探索了TB管理的机制见解。然而，知识差距仍未探索，特别是微生物种类、发病机制、肠道代谢物和免疫应答等方面涉及疾病进展、易感性和治疗结果。为克服挑战，未来研究应将报告的知识转化为创新的个性化干预措施，并提供临床前、临床和机制证据。重点应是通过多组学整合开发微生物衍生生物标志物，用于诊断、预后和治疗监测。先进的计算工具如人工智能(AI)和机器学习(ML)可以识别微生物特征并预测治疗反应。