双噻吩衍生物（BT-Ac）通过诱导多途径细胞死亡机制抗克氏锥虫的研究及其在恰加斯病治疗中的潜力

本研究发现新型双噻吩衍生物BT-Ac对克氏锥虫（Trypanosoma cruzi）各生命周期阶段（上鞭毛体、锥鞭毛体、无鞭毛体）均具有显著抑制活性（IC50/EC50值为46.37–115.19 μM），通过诱导凋亡样（apoptosis-like）、坏死（necrosis）和自噬（autophagy）等多重细胞死亡途径，尤其通过脂代谢紊乱机制靶向寄生虫，对哺乳动物细胞毒性低（CC50=573.04 μM），选择性指数（SI）达4.97–12.36，为开发抗恰加斯病（Chagas disease）新型疗法提供强有力候选化合物。

　　

亮点

双噻吩衍生物BT-Ac通过多重细胞死亡途径（包括凋亡样、自噬和坏死）有效杀灭克氏锥虫（Trypanosoma cruzi），尤其通过扰乱脂质代谢机制实现靶向作用，对哺乳动物细胞安全性高，展现作为抗恰加斯病新型药物的巨大潜力。

讨论

尽管过去一个世纪为开发恰加斯病（CD）新治疗策略付出广泛努力，有效治疗仍面临重大挑战。现有药物苯硝唑（benznidazole）和硝呋莫司（nifurtimox）因严重副作用、慢性阶段疗效降低及治疗周期长而受限。此外，在贫困和农村地区获取这些疗法受限，且新型抗克氏锥虫药物的研发仍不足[37, 38, 39]。

2018年，我们团队首次报道从植物Porophyllum ruderale中分离得到的天然噻吩类化合物具有抗锥虫活性[11]。受此启发，本研究设计合成新型双噻吩衍生物BT-Ac，并证实其对克氏锥虫三个主要生命周期阶段均具强效活性，作用机制涉及多细胞死亡通路。

结论

总之，本研究显示BT-Ac在对哺乳动物细胞无毒浓度下对克氏锥虫具有强效活性。该数据首次深入揭示BT-Ac在克氏锥虫不同生命周期阶段的作用机制及其诱导不同细胞死亡途径的方式。此外，本文也印证其他研究表明噻吩类化合物可影响锥虫线粒体的研究。