TERT表达通过促进脂肪干细胞与祖细胞扩增分化改善肥胖小鼠代谢紊乱

本研究针对肥胖或衰老诱导的脂肪组织(AT)衰老及相关代谢病理问题，开展了TERT条件性表达对代谢紊乱改善作用的机制研究。研究人员通过p21+/Tert小鼠模型发现，TERT表达可显著改善胰岛素抵抗和葡萄糖不耐受，减少衰老细胞积累，并通过单核RNA-seq技术证实TERT能增强脂肪干细胞与祖细胞(ASPC)的扩增分化能力，改善线粒体功能。该研究为肥胖相关代谢疾病提供了新的治疗策略。

　　

随着全球肥胖患病率的持续攀升，肥胖相关的代谢性疾病已成为重大公共卫生问题。肥胖会诱导脂肪组织(adipose tissue, AT)发生细胞衰老(senescence)，导致组织重塑能力下降和慢性促炎症状态，进而引发胰岛素抵抗(insulin resistance)、葡萄糖不耐受(glucose intolerance)等代谢紊乱。细胞衰老可由多种应激触发，其中端粒过度缩短是重要诱因，它通过激活p21通路导致细胞周期停滞。端粒酶（telomerase, TERT）能够延缓端粒缩短，但在脂肪组织衰老及相关代谢疾病中的作用尚不明确。

为探究这一问题，由Laura Braud、Manuel Bernabe、Julien Vernerey等作者领导的研究团队在《Molecular Metabolism》上发表了一项创新性研究。他们利用基因工程小鼠模型p21^+/Tert，实现在前衰老细胞中条件性表达TERT，旨在验证是否通过拮抗端粒缩短可改善肥胖导致的代谢异常。

研究人员主要应用了以下几种关键技术方法：使用高脂饮食(high-fat diet, HFD)诱导的肥胖小鼠模型；通过葡萄糖耐受性和胰岛素耐受性实验评估代谢功能；采用免疫组织化学方法检测p21阳性衰老细胞、端粒长度及氧化DNA损伤；利用单核RNA测序(single nucleus RNA-seq)技术分析脂肪组织中细胞类型的转录组变化；并利用体外实验评估脂肪干细胞和祖细胞(adipose stem and progenitor cells, ASPC)的分化能力和线粒体功能。样本来源于实验构建的转基因小鼠队列。

背景与目的

肥胖和衰老均可诱导脂肪组织衰老，表现为衰老细胞积累、端粒缩短及氧化损伤增加，这些变化破坏了脂肪组织的可塑性(plasticity)，并促进代谢紊乱的发生。本研究旨在探讨在p21阳性前衰老细胞中特异性激活TERT表达，能否改善肥胖引起的代谢异常。

结果

研究表明，在肥胖小鼠中条件性表达TERT可显著改善胰岛素抵抗和葡萄糖不耐受。在脂肪组织内，TERT表达降低了p21阳性衰老细胞数量、减少了极短端粒和氧化DNA损伤。单核RNA-seq数据进一步揭示，TERT能够减轻高脂饮食诱导的衰老效应，尤其在脂肪干细胞和祖细胞（ASPC）中更为明显。研究人员证实，在p21^+/Tert肥胖小鼠中，ASPC的扩增和分化能力增强，从而改善了脂肪组织可塑性。此外，TERT表达还增强了ASPC的线粒体功能，缓解了氧化应激。这一过程促进了脂肪组织增生(hyperplasia)，增加了脂肪细胞数量，以往研究已表明这对肥胖相关代谢异常具有保护作用。

结论

该研究结果强调了TERT在缓解肥胖相关代谢功能障碍中的关键作用。条件性TERT表达不仅减少脂肪组织衰老、增强ASPC功能，还能改善全身糖代谢稳态。因此，靶向端粒酶活化可能成为治疗肥胖相关代谢疾病的一种有前景的治疗策略。

该研究首次在体内模型中证明TERT条件性表达可通过细胞自主性机制改善脂肪组织功能，这为理解代谢疾病发生机制及开发新型治疗方法提供了重要理论依据。