非活化烯丙基1,7-二烯的硒化/环化反应：构建硒代苯并[b]氧杂?衍生物的高效新策略

本研究针对七元杂环构建难题，开发了一种铁(III)催化7-endo-trig环化新方法。在室温空气条件下，通过非活化烯丙基1,7-二烯与二烷基二硒化物反应，高效合成结构多样的硒代苯并[b]氧杂?衍生物，产率优良且化学选择性优异，为含硒七元杂环化合物库构建提供实用化方案。

　　

在有机合成化学领域，七元杂环化合物的构建一直存在显著挑战。由于环张力与熵效应不利，传统合成方法往往需要苛刻反应条件或多步反应，导致产率受限且官能团兼容性差。苯并[b]氧杂?（benzo[b]oxepine）作为重要七元杂环骨架，广泛存在于天然产物和生物活性分子中，但其高效合成策略仍待开发。另一方面，含硒有机化合物在药物化学和材料科学中展现出独特价值，例如硒代半胱氨酸（selenocysteine）在抗氧化酶中的关键作用，以及硒醚基团在功能材料中的特殊性质。然而现有硒化方法大多局限于五元或六元环体系，将硒元素引入七元杂环的研究尚未见报道。

针对这一难题，赵海成等研究团队在《The Journal of Organic Chemistry》发表创新性工作，首次建立了铁(III)催化非活化烯丙基1,7-二烯与二烷基二硒化物的硒化/环化反应体系。该反应在室温空气条件下即可进行，通过7-endo-trig环化模式高效构建硒代苯并[b]氧杂?衍生物，解决了七元环硒化产物合成困难的问题，为含硒杂环化合物库的构建提供了新思路。

研究采用的关键技术包括：1）铁催化环化反应体系优化（采用FeCl₃为催化剂）2）空气条件下硒化反应的条件控制 3）7-endo-trig环化模式的选择性调控 4）多种二硒化物（RSeSeR）与1,7-二烯的底物拓展性研究 5）产物结构通过核磁共振（NMR）和高分辨质谱（HRMS）进行表征确认。

底物适用性研究

通过系统筛选发现，不同取代模式的二烷基二硒化物（如甲基、乙基、正丙基、异丙基等）均能与芳环带有给电子基（如甲氧基）或吸电子基（如卤素）的1,7-二烯顺利反应。值得注意的是，即使位阻较大的叔丁基二硒化物也能以良好产率得到目标产物，证明该方法具有优异的官能团耐受性。

反应机理探究

实验证据表明反应经历自由基过程：Fe(III)首先活化二硒化物产生硒自由基，随后对烯烃进行选择性加成生成硒中心自由基中间体。该中间体通过7-endo-trig环化模式优先于常见的5-exo-trig模式进行分子内环化，最终氧化得到稳定的硒代苯并[b]氧杂?产物。控制实验证实空气中的氧气作为绿色氧化剂参与催化循环。

化学选择性控制

与传统环化反应不同，该体系展现出非凡的7-endo选择性。理论计算表明这种选择性源于芳环与硒自由基的电子效应协同作用，使得七元环过渡态在能量上更有利。此外，非活化烯丙基的电子特性避免了聚合副反应，确保环化过程的高效进行。

研究结论表明，该工作首次实现了铁催化硒化/环化串联反应构建七元含硒杂环，突破了传统环化反应对环大小的限制。反应条件温和（室温/空气）、底物适用范围广（28种示例）、产率优良（最高达95%），且无需惰性气体保护，具有显著实用价值。更重要的是，该策略为含硒生物活性分子的发现提供了新分子实体，例如硒代苯并氧杂?骨架可能模拟抗氧化酶活性中心结构，在药物化学领域具有潜在应用前景。作者指出该方法可进一步拓展至其他杂原子环化体系，为杂环合成方法学发展提供了新方向。