WNT基因家族在乳腺癌中的预后价值及免疫调控作用：一项综合生物信息学分析

本研究针对乳腺癌(BRCA)分子机制复杂且治疗挑战巨大的问题，通过多维度生物信息学分析揭示了WNT基因家族（特别是WNT2、WNT7B和WNT11）的表达模式、临床预后价值及其与肿瘤免疫微环境的相互作用。研究发现WNT2虽显著上调却与良好预后相关，并首次揭示WNT信号与神经退行性通路的潜在联系，为乳腺癌精准免疫治疗提供了新的生物标志物和靶向策略。

　　

乳腺癌是全球女性中最常被诊断的癌症之一，也是癌症相关死亡的主要原因。其高度异质性、治疗抵抗及复发转移等问题，给临床管理带来巨大挑战。WNT基因家族编码的分泌性糖蛋白在细胞增殖、分化和胚胎发育等关键生物学过程中发挥重要作用，尤其通过经典（β-catenin依赖）和非经典（β-catenin非依赖）信号通路参与多种癌症的进展。然而，WNT家族在乳腺癌中的全面作用尚未被系统揭示。

为深入探索WNT基因在乳腺癌中的作用机制，研究人员开展了一项综合生物信息学研究。他们利用UCSC XENA、GEPIA2、UALCAN、TIMER2.0、cBioPortal等多个公共数据库和在线工具，结合R语言包进行生物信息学验证与分析。关键技术方法包括：基于TCGA和GTEx的差异表达分析；利用Kaplan-Meier绘图仪进行生存预后分析；通过cBioPortal分析基因突变和拷贝数变异；使用SMART进行DNA甲基化分析；借助TISCH2数据库开展单细胞表达解析；并采用GSCA进行药物敏感性关联分析。

研究首先通过表达模式分析发现：

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  WNT2和WNT7B在乳腺癌组织中显著上调，而WNT11则明显下调；
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  这种表达变化在不同临床分期、分子亚型（如HER2阳性）、年龄和绝经状态中均存在显著差异。

预后分析揭示了一个有趣的现象：

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  尽管WNT2在肿瘤中过表达，其高表达却与较好的总生存期(OS)相关，表现出矛盾的致癌特性；
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  WNT7B和WNT11的表达则与患者预后呈现不同的关联模式。

基因变异分析显示：

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  在选定的关键WNT基因中，扩增是最常见的遗传改变类型；
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  通过AlphaFold生成的蛋白三维结构为理解突变功能影响提供了结构基础。

表观遗传调控方面：

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  DNA甲基化分析表明WNT基因在肿瘤与正常组织间存在显著的甲基化差异，提示表观遗传机制参与其表达调控。

研究特别深入探讨了WNT基因与肿瘤免疫微环境的相互作用：

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  WNT表达与免疫细胞浸润程度显著相关；
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  这些基因与免疫治疗相关生物标志物（如细胞因子、趋化因子受体、免疫检查点基因）存在密切关联；
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  单细胞分析揭示了WNT2、WNT7B和WNT11在肿瘤微环境不同细胞类型中的特异性表达模式。

功能富集分析发现了新颖的科学联系：

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  WNT信号通路与神经退行性通路存在意想不到的关联；
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  蛋白-蛋白相互作用(PPI)网络和通路富集分析揭示了WNT基因参与的关键生物学过程和信号通路。

药物敏感性分析提供了临床转化价值：

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  WNT基因表达与多种抗癌药物的敏感性相关；
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  这为针对WNT信号通路的精准治疗策略提供了理论基础。

研究结论强调，WNT基因家族在乳腺癌中表现出复杂的表达模式和临床意义，特别是WNT2虽然表现出致癌基因的特征性过表达，却与良好预后相关，这种矛盾特性提示其可能具有背景依赖的双重功能。这些基因通过遗传变异、表观遗传调控和免疫微环境相互作用等多种机制影响肿瘤进展。研究发现WNT信号与神经退行性通路的新颖联系拓展了对其生物学功能的认识。最重要的是，WNT基因表达与药物敏感性的关联为乳腺癌的精准治疗提供了潜在靶点，有望成为预后生物标志物和免疫治疗的新靶标，值得进一步的临床探索和验证。

该研究全面阐述了WNT基因家族在乳腺癌中的多面性角色，为理解乳腺癌分子机制和开发新型治疗策略提供了重要见解，对推进个性化肿瘤治疗具有重要意义。