zQ175亨廷顿病模型小鼠认知、运动及代谢表型发育与突变亨廷顿蛋白聚集的时序性研究

本研究针对亨廷顿病(HD)早期认知障碍机制不明确的难题，通过系统分析zQ175基因敲入小鼠模型，揭示了海马长时程增强(LTP)缺陷早于行为表型出现（3月龄）、视觉空间注意力缺损始于4月龄、而长期记忆与运动障碍同步发生于12月龄的时序规律。研究发现代谢异常（6月龄起脂肪量减少）先于蛋白聚集出现，且mHTT聚集具有脑区特异性（纹状体＞海马＞下丘脑）。该研究为HD多维度病理进程提供了重要时间窗口参考，发表于《Scientific Reports》。

　　

亨廷顿病(Huntington's disease, HD)作为一种常染色体显性遗传的神经退行性疾病，长期以来被广泛关注的是其特征性的运动症状——特别是舞蹈样不自主运动。然而临床研究表明，认知功能衰退和精神行为异常往往早于运动症状十余年出现，成为影响患者生活质量的首要因素。更值得注意的是，代谢紊乱和进行性体重下降也是HD的核心特征之一。尽管转基因小鼠模型（如R6系列）为研究HD提供了重要工具，但其过度快速的病理进程和随机插入基因的人工特性限制了转化价值。相比之下，基于内源性启动子调控的基因敲入(Knock-in, KI)模型能更好模拟人类疾病进程，其中zQ175模型（携带190个CAG重复序列）因其适中的病理进展速度而备受关注。

为系统解析HD多维度症状的发育时序，英国邓迪大学Fiona H. McLean团队在《Scientific Reports》发表了针对 heterozygous zQ175小鼠的综合性研究。研究人员通过行为学测试、代谢分析、电生理记录和免疫组化技术，首次在单一模型中同步追踪了认知、运动、代谢表型与突变亨廷顿蛋白(mutant huntingtin, mHTT)聚集的时空演化规律。

研究采用的主要技术方法包括：①认知行为测试（5选择序列反应时任务/5CSRTT、新物体识别、T迷宫）；②运动功能评估（旋转杆、垂直杆测试）；③体成分分析（Echo MRI）；④电生理记录（海马脑片场兴奋性突触后电位/fEPSP检测）；⑤免疫组化分析（mEM48和S830抗体标记mHTT聚集）；⑥样本来源于Jax实验室的B6J.129S1-Htt^tm1Mfc/190ChdiJ小鼠与C57Bl6/J小鼠杂交种群。

认知缺陷呈现时序性特征

通过5CSRTT任务发现，4月龄zQ175小鼠已出现视觉空间注意力缺陷（准确率下降）和反应迟缓，但冲动性反应反而减少。

短期记忆（3分钟延迟新物体识别）在3-13月龄均保持完整，而长期记忆（24小时延迟）和空间记忆（T迷宫交替任务）缺陷直到12月龄才显现，此时小鼠同时出现运动协调障碍。特别值得注意的是，海马LTP在3月龄即出现显著受损，远早于行为学表型，表明突触可塑性障碍是HD最早的神经生理学标志。

神经精神表型与代谢异常

zQ175小鼠在开放场和高架十字迷宫中表现出抗焦虑样表型，从6月龄开始持续到12月龄。代谢方面，从6月龄起出现体重增长迟缓，Echo MRI分析揭示这是由脂肪质量减少驱动（12月龄时显著），而瘦体重相对保留，完美模拟了HD患者的代谢特征。

运动功能障碍的进展

垂直杆和旋转杆测试显示，zQ175小鼠的运动缺陷具有明确的年龄依赖性：3-7月龄表现正常，而12月龄时出现显著障碍。

加速旋转杆协议中突变小鼠跌落潜伏期缩短，固定速度测试（20-30 rpm）中也显示同样缺陷，但在40 rpm时因任务难度过大而失去组间区分度。这些运动障碍与12月龄发现的脑重量减轻相吻合。

mHTT聚集的脑区特异性

免疫组化分析揭示了mHTT聚集的时空规律：3-7月龄未检测到明显聚集，而12月龄时纹状体、海马和下丘脑均出现显著聚集。聚集密度呈现明显脑区差异：纹状体＞海马＞下丘脑。海马亚区分析进一步发现齿状回（DG）聚集最多，CA1/CA3次之，而CA2区域几乎未见聚集。

值得注意的是，代谢异常（6月龄出现）早于下丘脑聚集形成（12月龄），提示代谢紊乱可能独立于聚集病理。

海马突触可塑性的早期损害

电生理研究提供了最关键的新发现：在1月龄时zQ175小鼠海马LTP正常，而3月龄时已出现显著受损。

theta节律爆发刺激（4-TBS）诱导的LTP在突变小鼠中稳定维持能力显著降低。这一发现表明突触功能障碍远早于蛋白聚集和明显行为表型，为HD早期干预提供了关键时间窗口。

本研究通过多维度系统分析，确立了zQ175小鼠作为HD研究的优质模型：其模拟了人类HD的核心特征包括认知障碍先于运动症状、进行性代谢紊乱和脑区特异性蛋白聚集。特别重要的是，研究首次揭示了海马LTP缺陷作为最早期的生物学标志，为HD早期诊断提供了敏感指标。发现mHTT聚集的脑区特异性模式（CA2区抵抗性）为探索神经退行性变的区域选择性提供了新视角。代谢异常早于下丘脑聚集的发现提示代谢紊乱可能存在独立于蛋白聚集的机制。这些发现不仅为HD病理进程提供了精确的时间地图，也为治疗干预时机的选择提供了关键科学依据——特别是在症状前阶段针对突触可塑性的早期干预可能获得最大疗效。