衰老重编程代谢信号通过DRAM1介导促衰老自噬（DMPA）的新机制

本研究发现衰老过程中代谢产物N-乙酰组胺（N-AcHA）和磷脂酰乙醇胺（PE）的积累通过激活DNA损伤反应（DDR）通路，诱导DRAM1介导的促衰老自噬（DMPA）。该机制在人脐带间充质干细胞（HsMSCs）和小鼠肝脏衰老模型中均得到验证，为延缓衰老和促进DNA修复提供了新的代谢干预靶点。

　　

DNA损伤是细胞衰老和衰老过程的主要推动因素，它能激活巨自噬/自噬过程。然而，在正常生物系统中，这一过程如何受到衰老重编程的代谢调控仍待探索。本研究通过培养人脐带来源的间充质干细胞（HsMSCs）和小鼠肝脏模型，发现衰老过程中DNA损伤积累伴随着DRAM1（DNA损伤调节自噬调节因子1）及其介导的促衰老自噬（DMPA）的升高。

研究首先通过转录组和蛋白质组分析发现，衰老HsMSCs中炎症反应相关基因上调，而应激响应、染色质组织、DNA修复和多种代谢活动相关基因下调。衰老HsMSCs中DRAM1和SQSTM1/p62的表达显著增加。进一步实验证实，DNA损伤响应（DDR）标志物如TP53/p53、γ-H2AX、ATM和TP53BP1在衰老HsMSCs中上调，同时衰老标志物（CDKN2A/p16和CDKN1A/p21）和凋亡标志物（BAD、BAX）也增加。过表达DRAM1能够增强自噬流和衰老表现，而敲低DRAM1则逆转这些效应。值得注意的是，DMPA过程中SQSTM1/p62蛋白水平并未显著下调，这与一般巨自噬不同，可能构成性地支持SQSTM1修饰的货物囊泡与溶酶体的融合。

研究还发现，衰老HsMSCs和小鼠肝脏中N-乙酰组胺（N-AcHA）和磷脂酰乙醇胺（PE）显著富集。N-AcHA补充能够在小鼠原代肝细胞中诱导DNA损伤、上调DRAM1和DMPA，但在HsMSCs中即使高剂量N-AcHA也不能有效触发DMPA，反映了不同细胞模型对细胞毒性代谢信号的差异耐受性。N-AcHA在体内实验中能够延缓部分肝切除（PHx）后的肝再生，并加速小鼠衰老表现，包括握力下降、体重减轻、血糖浓度降低、肝脏氧化应激增加和SA-β-gal阳性细胞增多。

另一方面，乙醇胺（Eth）补充可通过增加细胞PE含量增强自噬流，但不引起DNA损伤和衰老。Eth处理能够上调自噬相关基因表达和自噬体形成，且这一过程依赖于PE合成关键酶PCYT2。在HsMSCs中，Eth处理还上调了SQSTM1的转录水平，导致其蛋白水平未下降。联合使用N-AcHA和Eth能够有效在HsMSCs中触发DMPA，说明这两种代谢产物的协同作用促进了衰老过程。

研究还探讨了DMPA的分子机制，发现DRAM1通过激活AMPK（PRKAA）和抑制mTORC1下游的RPS6KB/p70S6K来调控自噬和衰老。这种调控方式与经典的TP53-AMPK-mTORC1-自噬轴不同，突出了DRAM1在DDR特异性自噬中的独特作用。

综上所述，本研究揭示了衰老过程中代谢重编程如何通过累积N-AcHA和PE等代谢产物，加剧DNA损伤并激活DRAM1介导的促衰老自噬（DMPA）。这一发现不仅深化了对衰老机制的理解，还为延缓衰老和促进组织再生提供了潜在的代谢干预策略。针对特定代谢途径和DMPA的干预可能有助于DNA修复和延缓衰老/老化进程。

研究局限性包括缺乏代谢通量分析以追踪N-AcHA和PE的上游途径，以及体内实时追踪DMPA和细胞命运的模型。未来研究利用Dram1过表达或敲除报告小鼠模型将有助于进一步验证这些发现。