靶向编辑ZKSCAN3基因通过激活自噬通路改善亨廷顿病模型神经毒性及脑环境

来自韩国的研究人员通过CRISPR-Cas9技术靶向编辑ZKSCAN3基因，在亨廷顿病(HD)动物模型和3D细胞球体中发现该操作可激活自噬/溶酶体功能，降低突变HTT蛋白积累，改善神经元功能和脑微环境，为HD治疗提供了新策略。

　　

通过靶向基因组编辑技术对ZKSCAN3进行干预，可显著缓解亨廷顿病(HD)动物模型和三维细胞培养模型中突变HTT（huntingtin）蛋白引发的神经毒性。HD作为一种神经退行性疾病，其病理机制与HTT基因中异常扩展的多聚谷氨酰胺序列导致的自噬功能障碍密切相关。研究团队采用CRISPR-Cas9介导的基因敲除技术，在HD模型体内及患者来源诱导多能干细胞(iPSC)构建的3D球状体中进行ZKSCAN3定向剔除。结果显示，在HD动物模型中，单次腺相关病毒(AAV)递送的CRISPR系统成功实现体内zkscan3基因编辑，显著降低mHTT水平，并同步改善行为学表型及脑部微环境。在iPSC衍生的3D神经元球体中，ZKSCAN3缺失有效增强自噬流与溶酶体功能，减少mHTT聚集。特别值得注意的是，在患者来源的神经元中，ZKSCAN3敲除不仅提升了溶酶体活性，还降低了氧化应激水平。转录组分析进一步表明，经过编辑的神经元中突触功能相关基因和转运蛋白活性相关基因表达显著上调。这些发现提示，通过调控ZKSCAN3–TFEB–自噬调控轴激活神经元自噬机制，可能为HD的神经功能修复提供新型治疗思路。