钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）与2型糖尿病患者抑郁症风险降低：一项基于人群的主动比较新使用者研究

本研究基于台湾地区健康保险数据库，采用主动比较新使用者设计，发现2型糖尿病（T2DM）患者使用钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）相较于二肽基肽酶-4抑制剂（DPP4i）可显著降低抑郁症发生风险（调整后HR=0.77）。研究通过倾向评分匹配（PSM）控制混杂因素，并证实SGLT2i的抗炎、抗氧化及神经保护作用可能通过调节NLRP3炎症小体、AMPK信号通路等机制实现抑郁保护效应，为T2DM合并精神共病管理提供新视角。

　　

引言

2型糖尿病（T2DM）是一种复杂的慢性疾病，其特征为胰腺β细胞功能障碍和胰岛素抵抗，导致相对胰岛素缺乏。根据世界卫生组织（WHO）数据，2022年全球约14%的成年人患有T2DM，其患病率近年持续上升，带来显著的社会经济负担。T2DM的病理生理涉及慢性低度炎症等多种因素，在诸多共病中，抑郁症日益成为重要健康问题。

抑郁症以持续悲伤、快感缺失和反复自责为特征，其患病率呈稳步上升趋势，WHO预测到203年它将成为主要死亡原因之一。抑郁症常与T2DM等慢性病共存，显著降低生活质量，增加残疾和医疗支出。其发病机制涉及下丘脑-垂体-肾上腺轴失调、循环皮质醇水平升高、慢性炎症及免疫反应改变。研究表明，抑郁症患者中枢神经系统和外周循环中促炎细胞因子水平升高，同时存在免疫细胞激活失调和神经递质失衡。

钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）作为新型抗糖尿病药物，除降糖作用外，还被证实具有心血管保护、减轻体重等多重益处。此外，SGLT2i可能具有抗氧化、抗炎和抗凋亡特性，从而对T2DM相关神经退行性并发症和其他神经系统疾病产生神经保护作用。基于这些机制，SGLT2i可能有助于调节抑郁症风险。动物研究表明，达格列净通过影响氧化应激和神经炎症通路发挥抗抑郁样特性。然而，关于SGLT2i对抑郁症影响的人类研究仍较少，且以往研究存在样本量小、对糖尿病严重程度调整不足或方法学局限等问题。

材料与方法

研究使用台湾全民健康保险数据库（NHID），该数据库覆盖超过99%的人口，是医疗保健和公共卫生研究的重要资源。研究采用主动比较新使用者设计的队列研究，聚焦于2016年1月1日至2018年12月31期间起始使用SGLT2i或DPP4i的551,917例患者。为确保新使用者设计，排除索引日期前有任何SGLT2i或DPP4i使用史的患者。同时排除同时使用两种药物、已诊断抑郁症、双相障碍、痴呆或焦虑障碍、年龄<20岁或性别不详者。最终，SGLT2i组纳入155,342例患者，DPP4i组纳入258,186例患者。

为减少混杂因素影响，研究采用倾向评分匹配（PSM）策略，按1:1比例匹配人口学数据和合并症，包括性别、年龄、索引年份、高血压、卒中、高脂血症、肥胖、缺血性心脏病、心力衰竭、心律失常、慢性肾病、肝病、糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变、类风湿关节炎、慢性阻塞性肺疾病、失眠、甲状腺疾病、吸烟成瘾、酒精成瘾，以及GLP-1受体激动剂、二甲双胍、磺脲类、胰岛素、α-葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、复合降糖药和其他降糖药物的使用。最终PSM队列包含431,916例患者（133,761例SGLT2i使用者和133,761例匹配的DPP4i使用者）。

主要结局为抑郁症发病率，随访时间为3年。抑郁症诊断基于ICD-9-CM代码296.2、296.3、300.4、301.12、309.0、309.1和311，以及ICD-10-CM代码F32、F33、F34.1和F43.21。敏感性分析包括要求至少两次或三次抑郁症诊断、仅主要诊断病例及重性抑郁障碍病例。此外，研究还评估了SGLT2i累积剂量与抑郁症的剂量反应关系，使用限定日剂量（DDD）进行标准化分类。

统计分析使用SAS软件（9.4版）。采用标准化差异（SDiff）评估组间基线差异，SDiff<0.1表示协变量平衡良好。使用Kaplan-Meier生存分析计算无抑郁生存率，采用分层Cox回归模型计算风险比（HR）和95%置信区间（CI）。为考虑死亡竞争风险，额外应用Fine-Gray次分布风险模型。亚组分析基于性别、高血压、高脂血症、慢性肾病、心力衰竭、缺血性心脏病、糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变、甲状腺疾病、失眠以及既往降糖药物使用情况进行。计算E值以评估未测量混杂的潜在影响。

结果

在完整队列中，SGLT2i使用者男性比例较高（57.77%），平均年龄较低（58.15±11.94岁），而DPP4i使用者平均年龄为64.28±13.25岁。合并症方面，SGLT2i使用者高脂血症和肥胖更常见，而DPP4i使用者卒中、慢性肾病和COPD更常见。既往降糖药物使用分布也存在差异。PSM后，基线特征、合并症和既往药物使用均良好平衡。

SGLT2i新使用者中发生3,255例抑郁症（7.18/1000人年），而DPP4i使用者发生7,190例（10.12/1000人年）。Kaplan-Meier生存分析显示，在完整队列和PSM队列中，SGLT2i使用者无抑郁生存率均高于DPP4i使用者。Cox比例风险回归模型显示，完整队列中SGLT2i使用者抑郁症风险降低0.71倍（HR=0.71，95%CI：0.68–0.74），调整后HR为0.77（95%CI：0.73–0.80）。PSM队列中，SGLT2i使用者抑郁症风险较低（HR=0.78，95%CI：0.74–0.82），调整后HR为0.77（95%CI：0.74–0.81），对应E值为1.91。竞争风险分析结果与主要分析一致（调整后次分布HR=0.80，95%CI：0.76–0.84）。

剂量反应分析显示，抑郁症发病率随SGLT2i累积剂量增加而降低：剂量水平1（<64.29 DDD）为8.98/1000人年，剂量水平2（64.29–168 DDD）为7.17，剂量水平3（168–340 DDD）为6.72，剂量水平4（>340 DDD）为6.15。PSM队列中，调整后最低剂量组抑郁症HR为0.97（95%CI：0.96–0.99），最高剂量组为0.93（95%CI：0.92–0.94），表明存在剂量依赖的保护效应。敏感性分析 across 不同抑郁症定义均证实SGLT2i的保护效应，PSM队列中这些替代定义的调整后HR分别为0.79、0.78、0.80和0.76。

亚组分析显示，在大多数亚组中，SGLT2i使用者抑郁症风险均较低。保护效应在两种性别中均观察到；在伴或不伴高血压、高脂血症、慢性肾病、缺血性心脏病、糖尿病视网膜病变、甲状腺疾病或失眠的患者中均存在；以及在无心力衰竭的患者中。这种关联在无既往GLP1-RA使用史的患者中，以及无论是否既往使用二甲双胍、磺脲类、胰岛素、α-葡萄糖苷酶抑制剂或噻唑烷二酮类的患者中均持续存在。

讨论

本研究采用主动比较新使用者设计，证明即使经过PSM和调整后，SGLT2i使用者的抑郁症风险仍低于DPP4i使用者。这些方法学方法有效减少了偏倚，加强了SGLT2i使用与抑郁症风险之间关联的有效性。这种保护趋势在所有敏感性和亚组分析中均稳健。

迄今，有限的研究探索了这种关联。一项日本队列研究使用2004年至2018年的临床数据检查了口服降糖药与T2DM患者抑郁症风险的关系。调整后，SGLT2i使用与抑郁症风险降低相关（调整后OR=0.09，95%CI：0.01–0.63）。然而，小样本量（仅一例抑郁症）限制了检测明确关联的统计效能。类似地，丹麦的一项巢式病例对照研究发现，与未治疗者相比，低剂量二甲双胍、DPP4i、GLP1-RA和SGLT2i与抑郁症风险降低相关，其中SGLT2i显示出最强的保护效应（OR=0.55，95%CI：0.44–0.70）。但由于该研究将未治疗的T2DM患者作为对照组，潜在选择偏倚可能影响了关联强度。

SGLT2i对抑郁症的潜在神经保护作用可通过多种机制解释。一项实验研究调查了SGLT2i对抑郁症动物模型神经可塑性和血脑屏障（BBB）完整性的影响，表明达格列净与内皮素B受体（ETBR）阻滞剂联用时，增强了暴露于慢性不可预测应激大鼠的BBB完整性并促进神经可塑性。这些效应归因于对NLRP3炎症小体和ETBR信号通路的调节，有助于抗抑郁样效应。另一项研究报道，达格列净直接靶向大鼠外侧缰核（LHb），激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）信号通路，从而抑制LHb神经元活性，增加中缝背核中5-羟吲哚乙酸/5-羟色胺（5-HIAA/5-HT）比率，并减少糖尿病诱导的抑郁行为。这些发现支持SGLT2i在神经精神调节中的潜在作用，并与本研究结果一致。重要的是，新兴临床证据也指出SGLT2i的抗炎和代谢效应与改善心理健康结局之间存在联系。最近一项比较SGLT2i与磺脲类治疗的T2DM患者的研究报道了更有利的代谢和神经炎症生物标志物谱。这些变化伴随着更少的抑郁症状、更好的认知表现和改善的生活质量。由于T2DM常与关联抑郁症的炎症和氧化应激相关，这些发现为我们的结果提供了生物学合理性。

在亚组分析中，SGLT2i使用在大多数亚组中与抑郁症风险降低相关。然而，在心力衰竭或既往GLP1-RA使用的患者中，关联未达到统计学显著性，可能由于样本量有限和统计效能不足。但仍观察到保护趋势，表明需要更大样本量的进一步研究来验证这些发现。相反，在高血压、心律失常、缺血性心脏病和慢性肾病亚组中，SGLT2i使用后观察到对抗抑郁症的保护效应。这可能源于SGLT2i众所周知的心血管和肾脏益处，这导致它们在T2DM管理中优先使用。SGLT2i在这些人群中的更广泛临床采用可能增加了统计效能，有助于更稳健的发现。

本研究具有若干显著优势。首先，使用台湾NHID提供了大型基于人群的数据集，从而减少选择偏倚，实现长期随访，并最小化病例损耗。其次，采用新使用者设计消除了与时间相关变化的偏倚，并确保抑郁症的完整诊断。第三，主动比较设计改善了SGLT2i和DPP4i组之间的可比性，并通过PSM进一步细化，从而最小化残留混杂。然而，几个局限性应考虑。首先，由于NHID记录药物配药日期而非实际服用，无法直接评估患者对处方治疗的依从性。其次，NHID缺乏生活方式行为、精神病症状、非处方药使用、详细心理治疗记录以及T2DM和抑郁症严重程度的临床评估信息。第三，未纳入社会经济状况和抗抑郁处方。为缓解这些问题，我们实施了主动比较新使用者设计，通过改善治疗组间的可比性和减少适应症混杂来增强内部有效性。为进一步量化残留混杂的潜在影响，我们计算了主要估计的E值，它反映了解释观察到的关联所需的未测量混杂的强度。最后，由于SGLT2i近期才引入，观察期相对较短。考虑到T2DM是需要长期药物管理的慢性病，未来研究应延长随访时间，以进一步阐明SGLT2i在调节抑郁症风险中的长期效应和安全性。

结论

总之，本研究提供有力证据表明，在T2DM个体中，SGLT2i使用与比DPP4i使用更低的抑郁症风险相关，提示潜在保护效应。这种关联在敏感性和亚组分析中保持一致。这些发现突出了SGLT2i用于T2DM管理的潜在神经精神益处。临床医生在制定个体化治疗策略时应考虑这一潜在优势。此外，对SGLT2i新适应症的额外研究和临床探索可以扩展其治疗应用。