泛素-蛋白酶体系统在病毒性心肌炎向扩张型心肌病转化中的炎症调控机制与治疗前景

本综述系统阐述了泛素-蛋白酶体系统（UPS）在病毒性心肌炎向炎症性扩张型心肌病（DCM）转化过程中的核心调控作用。文章深入解析了UPS通过调控病毒-宿主相互作用、模式识别受体（PRR）信号通路、先天性与适应性免疫应答等多重机制影响心肌炎症进程，揭示了其"双刃剑"特性的分子基础，为靶向UPS治疗心肌炎和DCM提供了新的理论依据和治疗策略。

　　

泛素-蛋白酶体系统（UPS）作为细胞内蛋白质质量调控的核心机制，在维持正常生物学过程的同时，也在心肌病的发生发展中扮演着关键角色。心肌炎作为一种心肌炎症性疾病，其特征是慢性炎症和免疫激活，可进展为继发性扩张型心肌病（DCM）。炎症性DCM进一步定义为心肌结构和功能功能障碍以及免疫系统失调。鉴于UPS在调节免疫系统中的作用，它对于从心肌炎到DCM的转变至关重要。

UPS概述

UPS是一个关键的细胞机器，通过调节蛋白质降解来维持细胞稳态，从而防止错误折叠或受损蛋白质的积累。泛素介导的蛋白水解对于调节多种细胞过程至关重要，包括细胞周期、细胞分化、信号转导、应激反应和免疫激活。UPS dysfunction与多种病理状况相关，包括肿瘤、心血管疾病、免疫相关疾病和神经退行性疾病。

UPS包括几个关键组成部分：泛素、泛素激活酶（E1）、泛素结合酶（E2s）、泛素蛋白连接酶（E3s）、蛋白酶体和去泛素化酶（DUBs）。泛素是一种高度保守的76个氨基酸的多肽，存在于所有真核生物中，通过泛素化介导蛋白质降解。泛素化是一种复杂的翻译后修饰，通过涉及E1、E2s和E3s的多步骤酶促级联发生。

泛素化有三种主要形式：单泛素化、多单泛素化和多聚泛素化。这些链主要通过赖氨酸48（K48）和赖氨酸11（K11）连接，通常信号用于蛋白酶体介导的蛋白质降解，而通过赖氨酸63（K63）连接的链通常参与受损细胞器的清除和细胞信号转导的调节。

26S蛋白酶体是一个大的多催化复合物，负责降解泛素化蛋白质。它包含一个圆柱形的20S核心颗粒，其中包含蛋白水解位点，并由19S调节颗粒封顶，这些颗粒识别泛素标签，展开底物并将其转运到核心进行降解。DUBs通过从底物中去除泛素来调节泛素池，从而防止其降解或调节其信号功能。

免疫蛋白酶体（IP）是蛋白酶体的一种特殊亚型，在造血细胞中组成型表达，并可由促炎细胞因子如干扰素（IFN）和肿瘤坏死因子（TNF）在非造血细胞中诱导。它通过用诱导性免疫亚基（β1i/LMP2、β2i/MECL-1和β5i/LMP7）替换标准催化亚基（β1、β2和β5）形成，从而改变20S核心颗粒的蛋白水解特异性。这种改变增强了胰凝乳蛋白酶样活性，同时降低了 caspase 样活性，促进了疏水性C末端肽的产生，这些肽非常适合MHC I类抗原呈递。

从心肌炎到DCM的发病机制

心肌炎的发病机制因类型而异。病毒性心肌炎是主要形式，由针对病毒感染的免疫反应引起，通过细胞因子风暴或通过分子模拟的细胞免疫反应触发，最终导致心脏损伤和负性肌力。自身免疫性心肌炎可表现为孤立的心脏病症或与广泛的全身性自身免疫疾病相关，其中自身耐受性的破坏和自身反应性T细胞和自身抗体的增加是其发展的核心。此外，程序性死亡-1（PD-1）和配体（PD-L1）轴的破坏，通常促进心脏中的免疫耐受，与ICI诱导的心肌炎有关，其特征是主要由CD8⁺ T细胞组成的细胞浸润，其中散布有CD4⁺ T细胞和CD68⁺巨噬细胞。DCM经常在心肌炎之后发展；值得注意的是，高达30%的心肌炎病例可能进展为DCM，并且近一半的DCM病例显示出持续心肌炎症的证据。

使用病毒性心肌炎作为主要例子，炎症过程展开为以下阶段。

第一阶段：初始心脏损伤

病毒感染是急性心肌炎的主要病因，肠道病毒，特别是柯萨奇病毒B组（CVB），历史上被认为是最普遍的致病因子。研究表明，CVB3感染通过病毒蛋白酶2A和3C介导的直接细胞病变效应引发心肌损伤。这些蛋白酶切割宿主蛋白质，抑制I型IFN信号传导，促进病毒复制并减少感染细胞的凋亡。此外，CVB3通过改变铁稳态破坏线粒体功能，导致铁死亡和氧化应激，进一步加剧心肌细胞损伤。腺病毒也观察到类似的细胞病变效应，它与肠道病毒共享柯萨奇病毒和腺病毒受体（CAR），并且也利用蛋白酶介导的机制（例如，肌营养不良蛋白切割）来损伤心肌细胞。而细小病毒B19（B19V）则通过其NS1蛋白显示出感染内皮细胞的能力。这些早期事件共同为随后心脏中的免疫激活和炎症奠定了基础。

第二阶段：免疫激活和炎症

初始损伤后，病毒感染通过模式识别受体（PRRs）触发强大的先天免疫反应，包括Toll样受体（TLRs）、NOD样受体（NLRs）和RIG-I样受体（RLRs）。这些通路的激活诱导促炎细胞因子的产生，包括TNF-α、白细胞介素（IL）-6和IL-1β，这些细胞因子招募先天免疫细胞，如单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞，到心肌。淋巴细胞，特别是T细胞，较晚到达，峰值浸润发生在7-14天之间。使用CVB3感染的小鼠模型的研究表明，敲除CD8⁺ T细胞会加剧心肌炎的严重程度，而缺乏CD4⁺ T细胞或T细胞受体β链则会减轻心肌炎并提高小鼠存活率。Th1和Th17细胞在放大炎症和组织损伤中起关键作用。然而，调节性T（Treg）细胞对CVB3心肌炎发挥保护作用。B细胞通过产生针对心脏组织的自身抗体，驱动免疫介导的损伤，从而促进心肌炎。即使在病毒清除后，自身免疫反应，包括病毒和心脏抗原之间的分子模拟，也可以维持炎症和组织损伤。此外，心脏成纤维细胞通过分泌促炎细胞因子和维持病毒载量来促进免疫反应，表明非心肌细胞类型也在疾病严重程度中起作用。这个阶段的特征是细胞因子风暴和持续的免疫细胞浸润，导致持续的心肌炎症。

第三阶段：心脏纤维化和心肌重塑

慢性炎症和未解决的损伤最终导致心脏纤维化和重塑。由转化生长因子-β（TGF-β）和IL-1β等细胞因子激活的巨噬细胞和成纤维细胞驱动过度的胶原沉积和细胞外基质重塑。半乳糖凝集素-3和骨桥蛋白促进成纤维细胞向肌成纤维细胞分化，有助于瘢痕形成和心室 stiffness。Th17细胞及其相关细胞因子，包括IL-17A，通过增强促纤维化信号通路进一步加剧纤维化。线粒体功能障碍和氧化应激持续存在，损害心肌细胞收缩力并促进凋亡。随着时间的推移，这些过程导致DCM。从心肌炎到DCM的转变以不可逆的心脏结构变化和进行性心脏功能障碍为标志。

心肌炎中UPS在病毒-宿主相互作用中的调控

为了研究UPS在从心肌炎到DCM的进展过程中宿主-病原体相互作用中的作用，病毒性心肌炎作为一个主要的病因学因素脱颖而出。大约20种病毒与人类心肌炎有关，突出了入侵病毒和宿主之间的动态相互作用。虽然心肌细胞和宿主免疫系统积极限制病毒复制并诱导凋亡以消除病原体，但病毒同时进化出复杂的策略来抑制宿主抗病毒机制并利用细胞机器进行自身的复制和生存。值得注意的是，新兴研究强调了宿主蛋白质降解系统，特别是UPS，在病毒感染的各个方面中的关键作用，包括宿主细胞进入的调节、病毒蛋白质的合成和基因组的复制。因此，UPS代表了病毒发病机制中一个关键的双刃剑因素，既是病毒操纵的目标，又是宿主抗病毒武器库的关键组成部分。

研究一致表明，在亲心性病毒感染期间蛋白质泛素化增强，泛素化蛋白质在病毒复制细胞器（ROs）处的局部积累对于有效的CVB3复制至关重要。使用抑制剂如MG132、epoxomicin和lactacystin对蛋白酶体进行药理学抑制已被证明通过破坏病毒生命周期的各个关键阶段来阻碍病毒感染。这些阶段包括进入病毒体的内体逃逸、进入核衣壳的细胞内运输和病毒基因组脱壳。总的来说，这些发现强烈强调了UPS在细胞内病毒生命周期中的关键作用，通常促进其进展。

为了进一步优化其复制和生命周期进展，病毒进化出多种策略来操纵宿主UPS。一个常见的策略是降解宿主细胞内蛋白质，特别是那些参与抗病毒防御的蛋白质。例如，病毒复制抑制剂p53对病毒传播构成了重大障碍，几种病毒靶向它进行UPS介导的降解。腺病毒蛋白E1B 55K和E4orf6形成一个复合物，靶向p53进行泛素化和随后的蛋白酶体降解。类似地，人乳头瘤病毒（HPV）的E6蛋白与细胞E6相关蛋白结合，促进p53多聚泛素化和降解。甚至CVB3也被证明可以操纵宿主REGγ，一个11S蛋白酶体激活剂，以增强病毒复制，特别是通过REGγ介导的p53降解。除了p53，病毒还靶向其他宿主调节蛋白。例如，CVB3诱导细胞周期关键调节因子cyclin D1的泛素依赖性降解，可能防止宿主细胞凋亡并延长感染细胞存活，从而支持病毒复制。

相反，宿主也可以策略性地利用UPS通过靶向降解病毒成分来限制病毒感染。例如，宿主E3泛素连接酶TRIM56在CVB3感染的小鼠中上调，并靶向病毒3D RNA依赖性RNA聚合酶进行K48连接的多聚泛素化，导致其蛋白酶体降解和病毒产量降低。在CVB3感染的小鼠心肌细胞中上调的LNX1，一种宿主E3泛素连接酶，通过靶向CAR进行泛素化来控制心肌炎，从而降低CAR表达并限制病毒进入。类似地，在乙型肝炎病毒（HBV）感染中，另一种宿主E3连接酶TRIM21靶向病毒HBx蛋白进行泛素化和降解，最终抑制HBV复制。甲型流感病毒（IAV）结构蛋白M2被宿主E3连接酶MARCH8靶向，在赖氨酸78处进行K63连接的多聚泛素化，将其从细胞膜重定向到溶酶体进行降解，从而抑制IAV释放和复制。这些例子突出了UPS介导的病毒蛋白降解作为针对病毒感染的关键宿主防御机制的作用。

除了直接降解，UPS还可以通过非降解性泛素化调节病毒和宿主蛋白功能，影响蛋白质定位和相互作用。在腺病毒感染中，病毒蛋白E1B55K/E4orf6介导RNA结合蛋白如RALY和hnRNP-C的非降解性泛素化。这种修饰改变了它们与病毒RNA的相互作用，从而增强病毒RNA剪接、蛋白质合成和后代产生。

此外，病毒蛋白经常通过泛素样修饰剂（包括SUMO和ISG15）的翻译后修饰进行显著的功能调节。泛素化可以增强病毒出芽、复制和反式激活，或靶向蛋白质进行降解，而SUMO化影响病毒蛋白相互作用和复制效率。ISG15由IFN诱导，作为一种有效的抗病毒修饰剂，通过直接与病毒蛋白结合或间接破坏泛素依赖性过程来抑制病毒释放和复制。这些多样的修饰代表了病毒调节其生命周期和宿主防御感染的關鍵机制，突出了病毒和UPS之间复杂和多方面的相互作用。

心肌炎中UPS对PRR通路的调控

在心肌炎期间，宿主细胞PRRs，包括心肌细胞和免疫细胞，检测病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs）。这种识别启动信号转导级联，最终产生I型IFNs和促炎细胞因子，这些是抵御病原体的主要防御。这些多样的信号通路汇聚在关键转录因子上，如核因子κB（NF-κB）、激活蛋白-1（AP-1）和干扰素调节因子（IRFs），以诱导多种免疫介质的表达，从而显著影响心肌炎的发病机制，并可能促进DCM的发展。

在生理条件下，UPS通过泛素化介导的蛋白酶体降解在PRR信号通路中保持微妙的平衡。这个过程精细地调整PRR受体和必需衔接蛋白（包括MyD88和TRIF）的稳定性。然而，在病毒性心肌炎期间，UPS成为病毒免疫逃避策略和宿主先天防御机制之间复杂相互作用的关键和动态调节器。

几条证据突出了UPS在正向调节由PRRs触发的抗病毒反应中的作用。例如，在CVB3心肌炎的背景下，E3泛素连接酶TRIM21已被证明通过TRIM21催化的K27连接的多聚泛素化增强MAVS介导的I型IFN产生，最终促进下游IRF3激活，从而抑制病毒复制并减轻心脏损伤。此外，IP亚基LMP7正向调节pentraxin 3（PTX3）的表达，然后通过抑制巨噬细胞中的ERK1/2和p38 MAPK信号通路来减轻CVB3诱导的心脏组织炎症损伤。类似地，E3泛素连接酶Riplet在RIG-I介导的针对RNA病毒的先天免疫反应中起关键作用。Riplet缺陷小鼠的研究揭示了RIG-I的Lys63连接的多聚泛素化严重受损，这是一种启动抗病毒信号传导的关键翻译后修饰。这种缺陷导致病毒感染后IFN-α/β和IL-6的产生显著减少，使这些小鼠更容易受到病毒攻击，从而强调了Riplet在调节RIG-I介导的免疫中的体内重要性。

相反，UPS也起到负向调节先天免疫的作用，并限制抗病毒反应。其中一个例子是E3泛素连接酶TRIM18，它已被证明招募蛋白磷酸酶1A（PPM1A）去磷酸化和灭活巨噬细胞中的TBK1，这一行动抑制了MAVS和STING依赖的抗病毒信号通路。值得注意的是，TRIM18的缺失保护小鼠免受病毒性心肌炎，表明UPS可以通过抑制PRR信号传导来抑制宿主对病毒入侵的防御。

NF-κB是多个PRRs下游的中心转录因子，在心肌炎发病机制中也受到UPS的严格调控。E3泛素连接酶mitsugumin 53（MG53），TRIM家族的一员，已被证明通过抑制心肌细胞中的NF-κB信号来抑制NLRP3炎症小体介导的细胞焦亡，从而保护免受CVB3诱导的心肌损伤。类似地，E3泛素连接酶parkin在CVB3心肌炎小鼠模型中直接调节NF-κB激活。在parkin缺陷小鼠中，NF-κB信号失调，导致抗病毒细胞因子IFN-γ产生减少，以及促炎细胞因子TNF-α和IL-1β表达降低。致病性PARKIN（PRKN）突变使个体在临床上易患心肌炎和DCM。与这些发现一致，使用MG-132对UPS进行药理学抑制已证明通过减少TNF-α和IL-6的表达来减轻小鼠CVB3心肌炎，最终提高存活率并减轻心肌损伤。IP本身在心肌炎期间的NF-κB信号传导中也表现出复杂的作用。虽然IP形成可以在促炎环境中有助于防止过度的炎症损伤，但对患有CVB3心肌炎的IP缺陷小鼠的研究揭示了心肌细胞和炎症细胞中NF-κB激活受损，伴随着蛋白毒性应激和严重炎症，导致加剧的凋亡细胞死亡和急性组织损伤。然而，重要的是要注意，IP抑制剂对CVB3引发的炎症的功效仍然存在争议，并且似乎取决于特定的小鼠品系和模型的整体免疫背景。

有趣的是，病毒本身已经进化出复杂的策略来操纵宿主UPS以逃避检测和PRR介导的免疫反应的激活。爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV），一种也与心脏病理学相关的病毒，编码BPLF1 DUB。BPLF1已被证明通过特异性去泛素化TRAF6来减弱TLR介导的NF-κB激活，突出了病毒通过靶向UPS来颠覆宿主免疫的一种保守策略。类似地，疱疹病毒，如单纯疱疹病毒1型（HSV-1），通过使用靶向宿主免疫通路的病毒蛋白来逃避免疫监视和杀伤，并确保生存。例如，HSV-1抑制IFI16和NLRP3炎症小体反应。此外，病毒蛋白ICP0，模拟E3泛素连接酶，降解p50并抑制NF-κB依赖的基因表达，另一种病毒蛋白UL36，作为DUB，去泛素化TRAF3以阻断TBK1招募，从而 consequently IFN-β产生。

总之，UPS通过调节PRR信号传导在心肌炎期间的抗病毒免疫中表现出双重且上下文依赖的作用。病毒也操纵UPS以逃避宿主防御。理解这种复杂的相互作用对于开发针对病毒性心肌炎及其向DCM进展的靶向治疗至关重要。

先天免疫与UPS在心肌炎和继发性DCM中的相互作用

巨噬细胞

巨噬细胞对于心肌炎和炎症性DCM的初始免疫反应至关重要。在急性心肌炎中，促炎性M1巨噬细胞加剧炎症，而抗炎和促纤维化M2巨噬细胞最初减弱炎症。然而，在慢性心肌炎和DCM进展期间，M2巨噬细胞通过促进胶原生成和血管生成促进纤维化心室重塑。巨噬细胞的多方面功能，包括招募、浸润、存活、激活和极化，在生理过程和心脏疾病中都受到UPS的严格调控。

研究强调了UPS调节的巨噬细胞功能在PAMP感染中的关键作用。巨噬细胞存活由S期激酶相关蛋白（SAG）调节，SAG是UPS的一个关键组成部分，SAG介导的Bax和 sterile α- and HEAT/armadillo-motif-containing protein (SARM) 的泛素化在PAMP暴露时增强巨噬细胞存活。用PAMP攻击的SAG过表达巨噬细胞表现出促炎细胞因子（IL-1β、IL-6和TNF-α）表达增加和抗炎细胞因子IL-10表达减少，表明SAG依赖的UPS是免疫防御和凋亡之间平衡的关键调节器。此外，在脂多糖（LPS）诱导的TLR2信号传导中，praja2介导的恶性纤维组织细胞瘤扩增序列1（MFHAS1）泛素化通过激活JNK和p38信号通路促进M1巨噬细胞极化。此外，UPS还在CVB3和乙型冠状病毒感染期间调节巨噬细胞中的PRR信号通路和下游细胞因子释放。

虽然关于UPS对DCM中巨噬细胞功能影响的知识仍在出现，但数据主要来自心肌炎模型。一项研究表明，IP（i20S）抑制剂ONX 0914减轻了A/J小鼠的CVB3心肌炎，部分是通过调节单核细胞动力学，具体来说，ONX 0914显著增加了循环和脾脏中的Ly6C^high单核细胞，同时减少了它们的心肌积累。巨噬细胞，一种单核吞噬细胞，可能在感染期间来源于炎症单核细胞。重要的是，ONX 0914增强了巨噬细胞的吞噬能力，而没有扩大心脏巨噬细胞群，表明改善了感染细胞碎片的清除。这种巨噬细胞动员与组织招募的解离调节代表了一种减轻病毒性心肌炎免疫病理的新治疗策略。在小鼠实验性自身免疫性心肌炎（EAM）模型中，UPS介导的丝氨酸/精氨酸富集剪接因子1（SRSF1）降解导致NF-κB激活、M1巨噬细胞极化和招募，这一系列事件在EAM急性期促进心脏炎症，并最终加剧慢性EAM模型小鼠的心室重塑和损害心脏功能。因此，UPS似乎通过在CVB3和自身免疫性心肌炎中调节巨噬细胞功能来加剧炎症。

然而，UPS在其他心脏疾病中发挥相反的功能。例如，由ICIs引起的心脏损伤是癌症患者中危及生命的免疫相关不良事件，PD-1抑制通过激活NLRP3信号通路和促进M1巨噬细胞极化引发心肌炎。相反，泛素-自噬通路降解NLRP3炎症小体，导致炎症逐渐消退和M1巨噬细胞向M2表型转变。HectD3，一种E3泛素连接酶，在心肌肥大模型中减轻LPS-/IFN-γ诱导的炎症反应并减少心肌细胞中趋化因子的分泌，随后减少巨噬细胞向心脏组织的迁移。此外，在脓毒症诱导的急性心肌损伤和异丙肾上腺素诱导的炎症性心脏重塑模型中，UPS，涉及E3泛素连接酶COP1和OTUD1，分别抑制巨噬细胞炎症反应和心脏重塑。来自DCM患者的单细胞数据 revealed that macrophages sending pro-fibrotic signals exhibit activated TLR/TNF/ERK pathways and upregulated transcription factors, driven by key gene clusters. Notably, highly expressed hub genes within these macrophages, linked to ER-associated mRNA/rRNA metabolism and ubiquitination, correlate with upregulated myofibroblast and M1 markers, suggesting UPS involvement in macrophage phenotypic transformation and potential macrophage-to-myofibroblast transition. 总之，UPS在心脏炎症和纤维化背景下调节巨噬细胞行为方面扮演着多方面的角色。

单核细胞

在肌钙蛋白I诱导的自身免疫性心肌炎（TnI-AM）期间，CD11b⁺单核细胞是浸润心脏的主要免疫细胞，通过分泌促炎介质如IL-6来驱动发病机制。这种细胞因子促进自身反应性CD4⁺ T细胞的扩增和Th17极化。关键的是，单核细胞激活受IP调节，IP增强TLR介导的炎症反应，从而使CD4⁺ T细胞分化偏向Th17和Th1表型，同时抑制Treg细胞。这种级联加剧了心肌炎症、纤维化和功能障碍。IP活性的药理学抑制（例如，ONX 0914）减弱了单核细胞衍生的细胞因子产生，减轻了TnI-AM小鼠模型中的CD4⁺ T细胞激活和随后的心脏损伤。类似地，ONX 0914治疗逆转了A/J小鼠的严重病理，这是一种对CVB3心肌炎高度敏感的品系，通过限制单核细胞/巨噬细胞向心脏的浸润并减少器官损伤。然而，在CVB3感染的NMRI小鼠中，用ONX 0914预处理加剧了心肌细胞中的病毒细胞毒性并促进了Ly6c^high单核细胞向心脏的浸润。从机制上讲，ONX 0914强烈抑制标准心脏蛋白酶体β5亚基，但对IP亚基LMP7的抑制较弱。这些在自身免疫和病毒性心肌炎中的发现突出了IP调节在这些炎症性心脏疾病中依赖于上下文的作用，因为其抑制可以通过影响单核细胞表型和功能导致疾病减轻或加剧。此外，单核细胞表现出促纤维化和抗纤维化表型，这 critically influence the outcome of myocarditis. 研究表明，E3泛素连接酶WWP2通过调节促纤维化Ly6c^high单核细胞驱动非缺血性心肌病中的心脏纤维化，从机制上讲，WWP2增强IRF7介导的CCL5表达，促进单核细胞浸润和肌成纤维细胞分化。

单核细胞性髓源性抑制细胞

单核细胞性髓源性抑制细胞（mMDSCs）通过抑制抗病毒免疫功能加剧病毒性心肌炎，这一过程进一步受到E3泛素连接酶TRIM29的调节。具体来说，在CVB3感染的小鼠模型中，TRIM29通过SUMO化稳定PERK，导致PERK介导的内质网应激。这反过来诱导免疫抑制性mMDSCs并抑制抗病毒CD8⁺ T细胞功能，最终加重病毒性心肌炎。

树突状细胞

树突状细胞（DCs）是关键的抗原呈递细胞，协调适应性和先天性免疫反应。在小鼠模型中，用心脏肌球蛋白免疫通过自身抗体激活诱导心肌炎和DCM，触发DC依赖的T细胞反应。类似地，DCs在病毒性心肌炎中驱动炎症反应。UPS关键地调节各种DC功能，包括MHC II类表达、共刺激分子呈递、抗原处理、NF-κB激活和DC迁移。值得注意的是，病毒已经进化出机制来利用UPS逃避宿主免疫监视。在CVB3感染的小鼠中，UPS破坏导致DC聚集体样诱导结构（DALISs）的积累，损害MHC I类抗原处理和交叉呈递。这导致DC激活和成熟缺陷，使CVB3能够逃避免疫清除并导致病毒持续存在和慢性心肌炎。此外，OTUB1，一个OTU家族DUB，在PAMP诱导的感染和炎症期间通过K48连接的去泛素化稳定E2结合酶UBC13来增强DCs中的NF-κB依赖性炎症反应。重要的是要注意，这两项研究使用脾脏DCs作为他们的实验模型，这些主要是髓系DCs。相反，TRIM8通过一种E3泛素连接酶非依赖性机制稳定pIRF7，促进人类浆细胞样DCs中病毒诱导的IFN反应。这些发现表明，UPS介导的DC功能调节可能表现出亚型特异性和病原体依赖性。然而，UPS介导的DC功能在DCM中的作用仍然 largely unexplored，需要进一步研究。

NK细胞

众所周知，UPS通过调节受体运输和细胞内信号传导来精细调整NK细胞活性。配体诱导的受体（如NKG2D-DAP10）泛素化触发它们的内吞作用和溶酶体降解，这一过程对于控制细胞表面受体丰度和下游信号传导至关重要，包括ERK激活、细胞毒性颗粒释放和IFN-γ产生。此外，UPS靶向关键的非受体蛋白酪氨酸激酶，如Syk和ZAP-70，在免疫受体激活后进行蛋白酶体介导的降解，从而作为负反馈回路来减弱信号传导。虽然NK细胞中这些UPS介导的调节机制已得到充分证实，但目前缺乏直接证据证明它们在心肌炎和DCM中的具体作用。

适应性免疫与UPS在心肌炎和继发性DCM中的相互作用

适应性免疫，主要由T细胞和B细胞介导，在心肌炎和DCM的生理过程和发病机制中起关键作用。使用CVB3感染的严重联合免疫缺陷（SCID）小鼠的研究表明，这些小鼠缺乏成熟的T和B细胞，表现出持续严重的心肌炎，突出了适应性免疫细胞调节的稳态在抑制病毒诱导的炎症中的重要性。进一步的证据来自发现，从DCM患者外周血淋巴细胞过继转移会在SCID小鼠中诱导早期心脏扩张，支持DCM发病机制中的自身免疫机制。不同亚群的CD4⁺ T细胞也扮演不同的角色：Th1和Th17细胞加剧急性心肌炎和DCM，而CD4⁺ Treg细胞减轻心脏炎症并抑制向DCM的转变。虽然B细胞促进早期CVB3传播，但它们的存在对于通过抗体介导的机制清除病毒是必要的。B细胞通常也通过分泌靶向心脏蛋白的抗体参与心肌炎和DCM的发病机制。

UPS作为正向和负向调节器，通过调节MHC通路、关键转录因子和细胞因子诱导的信号级联影响淋巴细胞存活、增殖、分化和功能。值得注意的是，IP是蛋白酶体的一种特殊形式，通过调节适应性免疫来调节心肌炎和DCM的发展。

CD8⁺ T细胞

MHC I类呈递的肽主要由IP系统产生。IFN-γ通过诱导IP形成和蛋白酶体激活剂PA28的合成来增强这种处理。IP促进具有疏水性