泛素-蛋白酶体系统（UPS）在心肌炎向扩张型心肌病（DCM）进展中的炎症调控作用及治疗前景

本综述深入探讨了泛素-蛋白酶体系统（UPS）在心肌炎向扩张型心肌病（DCM）进展中的核心作用，重点阐述了UPS如何通过调控病毒-宿主相互作用、模式识别受体（PRR）通路、先天与适应性免疫反应（涉及巨噬细胞、T细胞、B细胞等）来影响炎症进程。文章系统总结了UPS组分（如E3连接酶、去泛素化酶DUBs、免疫蛋白酶体IP）在疾病不同阶段兼具促进与抑制功能的“背景依赖性调控双重性”，为靶向UPS治疗心肌炎和继发性DCM提供了新的理论依据和潜在策略。

　　

泛素-蛋白酶体系统（UPS）概述

泛素-蛋白酶体系统（UPS）是真核细胞内负责选择性降解受损、错误折叠及调控性蛋白质的核心机制，对维持细胞稳态至关重要。该系统通过多步酶促反应（涉及E1、E2、E3酶）将泛素（Ubiquitin）分子标记到靶蛋白上，形成多聚泛素链（如K48、K11连接通常靶向降解，K63连接则参与信号转导），进而被26S蛋白酶体识别并降解。去泛素化酶（DUBs）可逆向移除泛素，精确调控这一过程。此外，免疫蛋白酶体（IP）是蛋白酶体的诱导型亚型，由炎症细胞因子（如IFN-γ、TNF-α）诱导表达，其催化亚基（β1i/LMP2, β2i/MECL-1, β5i/LMP7）的替换增强了其产生适于MHC I类分子呈递的抗原肽的能力，从而在免疫应答中扮演关键角色。UPS功能紊乱与多种疾病，包括心血管疾病、免疫相关疾病及神经退行性疾病密切相关。

从心肌炎到DCM的发病机制

心肌炎是一种心肌炎症性疾病，病因多样，包括病毒感染、自身免疫性疾病、毒素或药物（如免疫检查点抑制剂ICIs）等。其临床过程异质性大，可从轻微症状到心源性休克、心力衰竭甚至致命性心律失常。部分患者可完全康复，另一部分则进展为继发性扩张型 cardiomyopathy（DCM），其特征是左心室收缩功能障碍和心室扩张。从急性心肌炎症到慢性DCM重塑的转变是一个重大的临床挑战。

该进程通常分为三个阶段：

Phase I: 初始心脏损伤

病毒感染是急性心肌炎的主要病因。柯萨奇病毒B组（CVB）等通过其蛋白酶（如2A、3C）直接切割宿主蛋白，抑制I型干扰素（IFN）信号，促进病毒复制，并破坏线粒体功能导致铁死亡和氧化应激，从而加剧心肌细胞损伤。腺病毒、 parvovirus B19 (B19V)等也采用类似机制。这些早期事件为后续免疫激活和心脏炎症奠定了基础。

Phase II: 免疫激活与炎症

病毒 infection 通过模式识别受体（PRRs），如Toll样受体（TLRs）、NOD样受体（NLRs）和RIG-I样受体（RLRs）激活先天免疫反应，导致促炎细胞因子（TNF-α, IL-6, IL-1β）产生，招募先天免疫细胞（单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞）至心肌。随后淋巴细胞（特别是T细胞）浸润，在7-14天达到高峰。研究表明，在CVB3感染模型中，CD8⁺ T细胞缺失会加重心肌炎，而CD4⁺ T细胞或T细胞受体β链缺失则能减轻心肌炎并提高小鼠存活率。Th1和Th17细胞在放大炎症和组织损伤中起关键作用，而调节性T（Treg）细胞则对CVB3心肌炎具有保护作用。B细胞通过产生针对心脏组织的自身抗体驱动免疫介导的损伤。即使在病毒清除后，自身免疫反应（包括病毒与心脏抗原的分子模拟）仍可维持炎症和组织损伤。此阶段以细胞因子风暴和持续的免疫细胞浸润为特征。

Phase III: 心脏纤维化与心肌重塑

慢性炎症和未解决的损伤最终导致心脏纤维化和重塑。巨噬细胞和成纤维细胞被细胞因子（如TGF-β, IL-1β）激活，驱动过度的胶原沉积和细胞外基质重塑。半乳糖凝集素-3（Galectin-3）和骨桥蛋白（Osteopontin）促进成纤维细胞向肌成纤维细胞分化， contributing to 瘢痕形成和心室 stiffening。Th17细胞及其相关细胞因子（如IL-17A）通过增强促纤维化信号通路进一步加剧纤维化。持续的线粒体功能障碍和氧化应激损害心肌细胞收缩力并促进凋亡。随着时间的推移，这些过程导致DCM。从心肌炎到DCM的转变以不可逆的心脏结构变化和进行性心功能不全为标志。

UPS在心肌炎中的病毒-宿主相互作用

UPS在病毒与宿主相互作用中扮演着复杂且关键的角色，既是病毒操纵的目标，也是宿主抗病毒武器库的关键组成部分。

研究一致表明，心脏向性病毒感染期间蛋白质泛素化增强，泛素化蛋白在病毒复制细胞器（ROs）处的局部聚集对于CVB3等病毒的有效复制至关重要。使用MG132、epoxomicin、lactacystin等蛋白酶体抑制剂进行药理学抑制，可通过破坏病毒生命周期的多个关键阶段（包括进入病毒体的内体逃逸、传入核衣壳的细胞内运输和病毒基因组脱壳）来阻碍病毒感染。

病毒进化出多种策略来操纵宿主UPS。一个常见策略是降解宿主细胞内蛋白，特别是那些参与抗病毒防御的蛋白。例如，腺病毒蛋白E1B 55K和E4orf6形成复合物靶向p53进行泛素化和降解。人乳头瘤病毒（HPV）的E6蛋白与细胞E6相关蛋白一起促进p53多聚泛素化和降解。CVB3可操纵宿主REGγ（一种11S蛋白酶体激活剂）通过REGγ介导的p53降解来增强病毒复制。CVB3还诱导细胞周期关键调控因子细胞周期蛋白D1（cyclin D1）的泛素化依赖性降解。

相反，宿主也能战略性利用UPS通过靶向降解病毒成分来限制感染。例如，宿主E3泛素连接酶TRIM56在CVB3感染的小鼠中上调，并靶向病毒的3D RNA依赖性RNA聚合酶进行K48连接的多聚泛素化，导致其被蛋白酶体降解，从而减少病毒产量。在CVB3感染期间，心肌细胞中上调的宿主E3连接酶LNX1通过泛素化靶向柯萨奇病毒和腺病毒受体（CAR），降低其表达，限制病毒进入。在乙型肝炎病毒（HBV）感染中，另一种宿主E3连接酶TRIM21靶向病毒HBx蛋白进行泛素化和降解，最终抑制HBV复制。流感A病毒（IAV）的结构蛋白M2被宿主E3连接酶MARCH8靶向，进行K63连接的多聚泛素化，将其从细胞膜重定向至溶酶体降解，从而抑制IAV释放和复制。

除了直接降解，UPS还通过非降解性泛素化调节病毒和宿主蛋白功能，影响其定位和相互作用。例如，在腺病毒感染中，病毒蛋白E1B55K/E4orf6介导RNA结合蛋白（如RALY和hnRNP-C）的非降解性泛素化，改变它们与病毒RNA的相互作用，从而增强病毒RNA剪接、蛋白质合成和子代病毒 production。

此外，病毒蛋白经常通过泛素样修饰剂（如SUMO和ISG15）的翻译后修饰发生显著的功能调控。泛素化可以增强病毒出芽、复制和反式激活，或靶向蛋白质降解，而SUMO化影响病毒蛋白相互作用和复制效率。IFN诱导的ISG15作为一种有效的抗病毒修饰剂，通过直接与病毒蛋白结合或间接破坏泛素依赖性过程来抑制病毒释放和复制。

UPS在心肌炎中对PRR通路的调控

在心肌炎中，宿主细胞（包括心肌细胞和免疫细胞）的模式识别受体（PRRs）识别病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs），启动信号转导级联反应，最终产生I型IFN和促炎细胞因子。这些不同的信号通路汇聚于关键转录因子，如核因子κB（NF-κB）、激活蛋白-1（AP-1）和干扰素调节因子（IRFs），诱导多种免疫介质的表达，显著影响心肌炎的发病机制，并可能 contribute to DCM的发展。

在生理条件下，UPS通过泛素化介导的蛋白酶体降解精细调节PRR信号通路，精确调控PRR受体和关键衔接蛋白（如MyD88、TRIF）的稳定性。然而，在病毒性心肌炎期间，UPS成为病毒免疫逃避策略与宿主先天防御机制之间复杂相互作用的关键动态调节器。

有证据表明UPS正向调节PRR触发的抗病毒反应。例如，在CVB3心肌炎中，E3泛素连接酶TRIM21通过催化MAVS的K27连接多聚泛素化来增强其介导的I型IFN产生，最终促进下游IRF3激活，从而抑制病毒复制并减轻心脏损伤。IP亚基LMP7正向调节pentraxin 3（PTX3）的表达，进而通过抑制巨噬细胞中的ERK1/2和p38 MAPK信号通路来减轻CVB3诱导的心脏组织炎症损伤。同样，E3连接酶Riplet在RIG-I介导的针对RNA病毒的先天免疫应答中起关键作用。Riplet缺陷小鼠显示RIG-I的Lys63连接多聚泛素化严重受损，导致病毒感染后IFN-α/β和IL-6的产生显著减少，使这些小鼠对病毒攻击更易感。

相反，UPS也负向调节先天免疫，限制抗病毒反应。例如，E3连接酶TRIM18招募蛋白磷酸酶1A（PPM1A）去磷酸化并失活巨噬细胞中的TBK1，这一行动抑制了MAVS和STING依赖的抗病毒信号通路。值得注意的是，TRIM18的缺失保护小鼠免受病毒性心肌炎的影响。

NF-κB是多个PRR下游的中心转录因子，在心肌炎发病机制中也受到UPS的严格调控。E3泛素连接酶mitsugumin 53（MG53）（TRIM家族成员）通过抑制心肌细胞中的NF-κB信号来抑制NLRP3炎症小体介导的细胞焦亡，从而防止CVB3诱导的心肌损伤。同样，E3连接酶parkin在CVB3心肌炎小鼠模型中直接调节NF-κB激活。在parkin缺陷小鼠中，NF-κB信号失调，导致抗病毒细胞因子IFN-γ产生减少，促炎细胞因子TNF-α和IL-1β表达降低。致病性PARKIN（PRKN）突变使个体在临床上易患心肌炎和DCM。与这些发现一致，使用MG-132进行药理学UPS抑制通过减少TNF-α和IL-6的表达，最终提高存活率并减轻心肌损伤，证明了其可缓解小鼠CVB3心肌炎。IP本身在心肌炎期间的NF-κB信号中也扮演复杂角色。虽然IP形成在促炎环境中有助于防止过度的炎症损伤，但在患有CVB3心肌炎的IP缺陷小鼠中，心肌细胞和炎症细胞中的NF-κB激活受损，伴随着蛋白毒性应激和严重炎症，导致加剧的凋亡性细胞死亡和急性组织损伤。然而，需要注意的是，IP抑制剂对CVB3引发的炎症的功效存在争议，并且似乎取决于特定小鼠品系和模型的整体免疫背景。

有趣的是，病毒本身也进化出复杂的策略来操纵宿主UPS以逃避检测和PRR介导的免疫反应的激活。EBV编码的DUB BPLF1通过特异性去泛素化TRAF6来减弱TLR介导的NF-κB激活。单纯疱疹病毒1型（HSV-1）通过病毒蛋白靶向宿主免疫通路来逃避免疫监视和杀伤。例如，HSV-1抑制IFI16和NLRP3炎症小体反应。病毒蛋白ICP0模拟E3泛素连接酶，降解p50并抑制NF-κB依赖性基因表达。另一个病毒蛋白UL36作为DUB，通过去泛素化TRAF3来阻断TBK1招募，从而抑制IFN-β产生。

先天免疫与UPS在心肌炎和继发性DCM中的相互作用

巨噬细胞

巨噬细胞在心肌炎和炎症性DCM的初始免疫反应中至关重要。在急性心肌炎中，促炎性M1巨噬细胞加剧炎症，而抗炎和促纤维化的M2巨噬细胞最初减轻炎症。然而，在慢性心肌炎和DCM进展过程中，M2巨噬细胞通过促进胶原生成和血管生成 contribute to 纤维化心室重塑。巨噬细胞的多方面功能，包括招募、浸润、存活、激活和极化，在生理过程和心脏疾病中都受到UPS的严格调控。

研究强调了UPS调节的巨噬细胞功能在PAMP感染中的关键作用。巨噬细胞存活受S期激酶相关蛋白（SAG）（一种关键的UPS组件）的调节。SAG介导的Bax和SARM的泛素化增强了PAMP暴露后巨噬细胞的存活。过表达SAG的巨噬细胞在受到PAMP攻击时，促炎细胞因子（IL-1β, IL-6, TNF-α）表达增加，抗炎细胞因子IL-10表达减少，表明SAG依赖性UPS是免疫防御和凋亡之间平衡的关键调节器。此外，在LPS诱导的TLR2信号中，praja2介导的MFHAS1泛素化通过激活JNK和p38信号通路促进M1巨噬细胞极化。UPS还在CVB3和β冠状病毒感染期间调节巨噬细胞中的PRR信号通路和下游细胞因子释放。

关于UPS对DCM中巨噬细胞功能影响的认知仍在出现，数据主要来自心肌炎模型。一项研究表明，IP（i20S）抑制剂ONX 0914通过调节单核细胞动力学减轻A/J小鼠的CVB3心肌炎，具体而言，ONX 0914显著增加了循环和脾脏中的Ly6C^high单核细胞，同时减少了它们在心肌中的积聚。巨噬细胞可能来源于感染期间的炎症单核细胞。重要的是，ONX 0914增强了巨噬细胞的吞噬能力，但没有扩大心脏巨噬细胞群，表明改善了受感染细胞碎片的清除。这种对巨噬细胞动员与组织募集的分离调节代表了一种减轻病毒性心肌炎免疫病理的新治疗策略。在小鼠实验性自身免疫性心肌炎（EAM）模型中，UPS介导的SRSF1降解导致NF-κB激活、M1巨噬细胞极化和招募，这一连串事件在EAM急性期促进心脏炎症，并最终在慢性EAM模型小鼠中加剧心室重塑和损害心功能。因此，UPS似乎通过在CVB3和自身免疫性心肌炎中调节巨噬细胞功能来加剧炎症。

然而，UPS在其他心脏疾病中发挥相反的功能。例如，免疫检查点抑制剂（ICIs）引起的心脏损伤是癌症患者中危及生命的免疫相关不良事件。PD-1抑制通过激活NLRP3信号通路和促进M1巨噬细胞极化引发心肌炎。相反，泛素-自噬通路降解NLRP3炎症小体，导致炎症逐渐消退和M1巨噬细胞向M2表型转变。E3泛素连接酶HectD3减轻心肌肥大模型中的LPS/IFN-γ诱导的炎症反应，减少心肌细胞中趋化因子的分泌，随后减少巨噬细胞向心脏组织的迁移。此外，在脓毒症诱导的急性心肌损伤和异丙肾上腺素诱导的炎症性心脏重塑模型中，涉及E3泛素连接酶COP1和OTUD1的UPS分别抑制巨噬细胞炎症反应和心脏重塑。来自DCM患者的单细胞数据显示，发送促纤维化信号的巨噬细胞表现出激活的TLR/TNF/ERK通路和上调的转录因子。值得注意的是，这些巨噬细胞内与ER相关的mRNA/rRNA代谢和泛素化相关的高表达枢纽基因与上调的肌成纤维细胞和M1标志物相关，表明UPS参与巨噬细胞表型转化和潜在的巨噬细胞向肌成纤维细胞转变。

单核细胞

在肌钙蛋白I诱导的自身免疫性心肌炎（TnI-AM）期间，CD11b⁺单核细胞是浸润心脏的主要免疫细胞，通过分泌促炎介质（如IL-6）来驱动发病机制。这种细胞因子促进自身反应性CD4⁺ T细胞的扩增和Th17极化。关键的是，单核细胞激活受免疫蛋白酶体（IP）调节，IP增强TLR介导的炎症反应，从而使CD4⁺ T细胞分化偏向Th17和Th1表型，同时抑制Treg细胞。这一级联反应加剧了心肌炎症、纤维化和功能障碍。IP活性的药理学抑制（例如ONX 0914）减弱了单核细胞衍生的细胞因子产生，减轻了TnI-AM小鼠模型中的CD4⁺ T细胞激活和 subsequent 心脏损伤。类似地，ONX 0914治疗通过限制单核细胞/巨噬细胞向心脏的浸润和减少器官损伤，逆转了高度易感CVB3心肌炎的A/J小鼠的严重病理。然而，在CVB3感染的NMRI小鼠中，预先用ONX 0914治疗加剧了心肌细胞中的病毒细胞毒性，并促进了Ly6c^high单核细胞向心脏的浸润。从机制上讲，ONX 0914强烈抑制标准心脏蛋白酶体β5亚基，但对IP亚基LMP7的抑制较弱。这些在自身免疫和病毒性心肌炎中的发现突显了IP调节在这些炎症性心脏疾病中的背景依赖性作用，因为其抑制通过影响单核细胞表型和功能可能导致疾病减轻或加剧。此外，单核细胞表现出促纤维化和抗纤维化表型，这对心肌炎的结果有重要影响。研究表明，E3泛素连接酶WWP2通过调节促纤维化Ly6c^high单核细胞驱动非缺血性心肌病中的心脏纤维化。从机制上讲，WWP2增强IRF7介导的CCL5表达，促进单核细胞浸润和肌成纤维细胞分化。

单核细胞源性髓系抑制细胞（mMDSCs）

单核细胞源性髓系抑制细胞（mMDSCs）通过抑制抗病毒免疫功能加剧病毒性心肌炎，这一过程进一步受到E3泛素连接酶TRIM29的调节。具体而言，在CVB3感染的小鼠模型中，TRIM29通过SUMO化稳定PERK，导致PERK介导的内质网应激。这进而诱导免疫抑制性mMDSCs并抑制抗病毒CD8⁺ T细胞功能，最终加重病毒性心肌炎。

树突状细胞（DCs）

树突状细胞（DCs）是关键的抗原呈递细胞，协调适应性和先天性免疫应答。在小鼠模型中，用心脏肌球蛋白免疫通过自身抗体激活引发心肌炎和DCM，触发DC依赖的T细胞反应。同样，DCs在病毒性心肌炎中驱动炎症反应。UPS关键调节各种DC功能，包括MHC II类分子表达、共刺激分子呈递、抗原加工、NF-κB激活和DC迁移。值得注意的是，病毒进化出机制来利用UPS逃避宿主免疫监视。在CVB3感染的小鼠中，UPS破坏导致DC聚集体样诱导结构（DALISs）的积聚，损害MHC I类抗原加工和交叉呈递。这导致DC激活和成熟缺陷，使CVB3能够逃避免疫清除，导致病毒持续存在和慢性心肌炎。此外，OTU家族DUB OTUB1通过在PAMP诱导的感染和炎症期间通过K48连接的去泛素化稳定E2连接酶UBC13，增强DCs中NF-κB依赖性炎症反应。需要注意的是，这两项研究使用脾脏DCs（主要是髓系DCs）作为实验模型。相反，TRIM8通过一种不依赖E3泛素连接酶的机制稳定pIRF7，促进人浆细胞样DCs中病毒诱导的IFN反应。这些发现表明，UPS介导的DC功能调节可能表现出亚型特异性和病原体依赖性。然而，UPS介导的DC功能在DCM中的作用大多尚未探索，需要进一步研究。

自然杀伤（NK）细胞

研究表明，UPS通过调节受体运输和细胞内信号传导来精细调节NK细胞活性。配体诱导的受体（如NKG2D-DAP10）泛素化触发它们的内吞作用和溶酶体降解，这一过程对于控制细胞表面受体丰度和下游信号传导（包括ERK激活、细胞毒性颗粒释放和IFN-γ产生）至关重要。此外，UPS在免疫受体激活后靶向关键的非受体蛋白酪氨酸激酶（如Syk和ZAP-70）进行蛋白酶体介导的降解，从而作为负反馈回路来减弱信号传导。虽然NK细胞中这些UPS介导的调节机制已得到充分证实，但目前缺乏直接证据证明它们在心肌炎和DCM中的具体作用。

适应性免疫与UPS在心肌炎和继发性DCM中的相互作用

适应性免疫，主要由T细胞和B细胞介导，在心肌炎和DCM的生理过程和发病机制中起关键作用。使用缺乏成熟T和B细胞的严重联合免疫缺陷（SCID）小鼠进行的研究表明，CVB3感染 consistently 导致严重心肌炎，突显了适应性免疫细胞调节的稳态在抑制病毒诱导炎症中的重要性。进一步的证据来自发现，将DCM患者的外周血淋巴细胞过继转移给SCID小鼠会诱导早期心脏扩张，支持DCM发病机制中的自身免疫机制。不同的CD4⁺ T细胞亚群也扮演 distinct 角色：Th1和Th17细胞加剧急性心肌炎和DCM，而CD4⁺ Treg细胞减轻心脏炎症并抑制向DCM的转变。虽然B细胞促进早期CVB3传播，但它们的存在对于通过抗体介导的机制清除病毒是必要的。B细胞也通常通过分泌靶向心脏蛋白的抗体参与心肌炎和DCM的发病机制。

UPS作为正负调节器，通过调节MHC通路、关键转录因子和细胞因子诱导的信号级联影响淋巴细胞存活、增殖、分化和功能。值得注意的是，免疫蛋白酶体（IP）通过调节适应性免疫来调节心肌炎和DCM的发展。

CD8⁺ T细胞

MHC I类呈递的肽主要由IP系统产生。IFN-γ通过诱导IP形成和蛋白酶体激活剂PA28的合成来增强这一加工过程。IP促进具有疏水性或碱性C末端氨基酸（MHC I类表位的典型特征）的肽的释放。然而，IP和PA28的存在可以根据特定蛋白质底物增强或抑制表位的释放。尽管IP增加了产生用于MHC I类抗原呈递的CVB3表位的能力，但CVB3感染期间的CD8⁺ T细胞反应通常不强烈。与此一致的是，ONX 0914治疗（在易感A/J小鼠中减轻了CVB3心肌炎）与颗粒酶A和穿孔素1表达水平降低相关，表明活性CD8⁺ T细胞减少，该群体是浸润免疫细胞中的次要组成部分。这些发现与IP缺陷小鼠中的观察结果一致。

CD4⁺ T细胞

MHC II类表位在CVB3感染后得到有效呈递，导致CD4⁺ T细胞迅速成熟为效应和记忆T细胞。与流感和痘苗病毒的观察不同，在CVB3或其他心肌炎相关病毒中通常未观察到涉及IP依赖性肽加工的非经典胞质MHC II类限制性抗原加工途径。在CVB3心肌炎和TnI-AM小鼠模型中，IP刺激趋化性和促炎细胞因子的产生，进而控制CD4⁺ T细胞向Th17和Th1细胞分化，同时在自身免疫性心脏病中减少Treg细胞。在小鼠TnI-AM期间，用IP抑制剂ONX 0914治疗或使用LMP7^?/?小鼠可减轻心脏炎症，并促进CD4⁺ T细胞向抑制性表型分化，其特征是Treg细胞增加和脾组织中PD-1表达更高。在A/J小鼠的CVB3心肌炎中也观察到这种效应，然而，在这种情况下，IP阻断需要在细胞因子触发的全局炎症反应加剧心脏炎症损伤之前发生。相反，来自其他小鼠品系（如C57BL/6和NMRI）的数据显示，患有CVB3心肌炎的小鼠用ONX 0914治疗要么没有显著效果，要么甚至加重了心肌炎症。这些研究揭示了心肌免疫微环境的深刻复杂性，病因特异性机制在不同的心肌炎模型中驱动不同的炎症反应。

B细胞

证据表明UPS调节多种B细胞功能，包括BCR介导的抗原加工和呈递、B细胞发育、激活、耐受和分化。虽然B细胞在CVB3感染中至关重要，但UPS在B细胞介导的心肌炎和DCM发病机制中的作用仍不清楚，该领域的研究有限。在C57BL/6和A/J小鼠的急性CVB3心肌炎研究中，LMP7^+/+和LMP7^?/?小鼠的脾B细胞数量相当。然而，Althof等人报道，ONX 0914治疗在感染后8天增加了A/J小鼠中CVB3中和抗体的滴度，同时伴有脾T淋巴细胞升高。这表明蛋白酶体抑制可能主要通过促进B细胞分化为中和抗体分泌性浆细胞而不是B细胞增殖来增强体液免疫，这需要进一步研究。Voigt等人发现，心脏蛋白酶体，特别是20S α亚基，是DCM患者体液免疫的目标，抗蛋白酶体抗体水平升高与疾病严重程度和心脏向性病毒持续存在显著相关。慢性病毒性心肌炎可能通过病毒破坏UPS功能、暴露免疫原性蛋白酶体表位并触发自身反应性B细胞激活来启动这一致病级联反应。因此，UPS-B细胞轴代表了病毒 infection、受损蛋白质稳态和DCM发病机制中体液自身免疫之间的 novel 机制联系。

UPS在人类DCM中的作用及潜在治疗策略

对人类心脏的研究（主要依赖于来自接受心内膜心肌活检、左心室辅助装置（LVAD）植入或心脏移植的终末期DCM患者的有限组织样本） consistently 揭示了UPS组分的深刻改变。虽然很少有研究纳入疾病早期阶段患者的活检，但在不同DCM阶段更广泛的理解仍然是一个挑战。

众多研究中的一个一致发现是，与对照组相比，DCM和心力衰竭患者的衰竭心肌中多聚泛素化蛋白的积聚和沉积增加。这种积聚表明UPS功能障碍，可能是由于蛋白质合成和泛素化速率与蛋白质降解效率之间的失衡造成的。虽然泛素化关键机制（包括E1和E2酶以及泛素）的表达在DCM和心力衰竭患者的心脏组织中经常上调，但E3泛素连接酶和DUBs的表达更具背景依赖性。例如，虽然E3连接酶MAFbx和MuRF1在心肌细胞蛋白质周转中起关键作用，但它们在DCM中的表达在不同研究中存在差异，可能受疾病病因和临床特征的影响。类似地，DUB表达显示出不同的模式，UCH和HAUSP可能增加，而异肽