CBX4 K106位乙酰乙酰化修饰作为HIF-1α活性的新型代谢调控机制及其在肝癌治疗中的意义

来自中国的研究人员通过表型筛选发现小分子化合物XZA-1可激活HADH，升高乙酰乙酰-CoA水平，诱导CBX4 K106位乙酰乙酰化修饰，从而抑制CBX4的SUMO E3连接酶活性，降低HIF-1α的SUMO化修饰和转录活性。临床数据显示该修饰水平与HADH表达正相关，且与肝癌患者更好生存率相关，为癌症代谢治疗提供新策略。

　　

Li等人通过表型筛选101,254个化合物库并进行结构优化，鉴定出小分子XZA-1——一种新型的3-羟基酰基辅酶A脱氢酶（HADH）激活剂。该化合物通过激活脂肪酸β-氧化关键酶HADH，显著提高细胞内代谢物乙酰乙酰-CoA（acetoacetyl-CoA）水平，进而诱导染色盒蛋白同源物4（CBX4）第106位赖氨酸（K106）发生乙酰乙酰化修饰。这种新型蛋白质修饰方式直接抑制CBX4的SUMO E3连接酶活性，减少缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）的SUMO化修饰，最终削弱其转录活性。

在CBX4过表达的移植瘤模型中，XZA-1通过增强CBX4 K106乙酰乙酰化表现出显著抗肿瘤效果。临床分析进一步揭示：肝细胞癌（HCC）组织中CBX4 K106乙酰乙酰化水平与HADH表达呈正相关，且该修饰水平高的患者总体生存期更长。该研究首次揭示乙酰乙酰-CoA作为潜在抗肿瘤代谢物的功能，建立了通过代谢重编程调控HIF-1α转录活性的新药理学范式，为癌症治疗提供了代谢-表观遗传交叉调控的新视角。