QL1706双特异性抗体治疗晚期实体瘤的长期疗效更新及PD-1/CTLA-4双重阻断的预测性生物标志物发现

为解决PD-1/CTLA-4双重免疫检查点抑制剂的疗效预测难题，研究人员开展了QL1706（一种双功能PD-1/CTLA-4双特异性抗体）在晚期实体瘤中的Ⅰ/Ⅰb期研究。结果显示，QL1706在非小细胞肺癌（NSCLC）、鼻咽癌（NPC）和宫颈癌（CC）中均表现出持久的生存获益；研究发现CDK4/11q13二倍体或GZMKhigh/MYClow表达可预测NPC疗效，PD-L1+/TIL+或低ARG1:CXCL13比值可预测NSCLC疗效，为免疫治疗精准分层提供了新策略。

　　

近年来，免疫检查点抑制剂彻底改变了晚期实体瘤的治疗格局，尤其是抗PD-1和抗CTLA-4抗体的联合应用已在多种肿瘤类型中展现出显著的临床效益。然而，这种联合策略也伴随着毒副作用的增加，限制了其广泛应用。此外，尽管部分患者能够从免疫治疗中获得长期生存获益，但仍有相当比例的患者对治疗无应答或迅速进展，凸显出开发更安全、更有效的治疗策略以及寻找可靠预测生物标志物的迫切需求。

在这种背景下，双特异性抗体应运而生。QL1706正是一种创新的双功能MabPair产品，通过固定比例混合抗PD-1和抗CTLA-4单克隆抗体，旨在同时阻断两个免疫检查点，并凭借其抗CTLA-4组分较短的半衰期，以期在增强抗肿瘤免疫反应的同时，降低传统联合疗法带来的毒性。此前的研究已初步证明了QL1706的良好耐受性和短期抗肿瘤活性，并已获得中国国家药品监督管理局有条件批准用于铂类化疗失败的复发或转移性宫颈癌患者。然而，其长期疗效如何？哪些患者最有可能从中受益？这些问题仍有待深入探究。

为了回答这些问题，由马玉祥、林少妍、陈群等研究人员领衔的团队在《Cell Reports Medicine》上发表了最新研究成果，更新了QL1706在晚期实体瘤中的长期生存数据，并进行了全面的生物标志物分析。该研究不仅证实了QL1706在非小细胞肺癌、鼻咽癌和宫颈癌中能带来持久的生存获益，更重要的是，通过深入的基因组学和转录组学分析，成功鉴定出可用于预测疗效的新型生物标志物，为实现免疫治疗的精准个体化迈出了关键一步。

研究人员为开展此项研究，主要运用了以下几项关键技术方法：首先，他们进行了一项多中心、开放标签的Ⅰ/Ⅰb期临床试验（NCT04296994和NCT05171790），招募了468名接受5 mg/kg QL1706（推荐Ⅱ期剂量）治疗的晚期实体瘤患者队列；其次，利用基于AmoyDx Master Panel的靶向测序技术对患者肿瘤组织进行DNA测序，以分析体细胞变异和拷贝数变异（CNV）；第三，采用RNA测序（RNA-seq）技术对肿瘤转录组进行量化，并通过单样本基因集富集分析（ssGSEA）、xCell和QuanTIseq等算法深入解析肿瘤免疫微环境（TIME）；最后，结合来自TCGA、GEO（如GSE102349、GSE224450）以及已发表的OAK、POPLAR、RATIONALE-309等独立免疫治疗和化疗队列的外部数据集，对发现的生物标志物进行了严格的验证。

Updated efficacy and predictive biomarkers of QL1706

研究的核心结果是QL1706显示出令人鼓舞的长期生存益处。在所有接受推荐剂量治疗的468名患者中，客观缓解率（ORR）为16.9%，中位缓解持续时间（mDoR）为12.4个月，中位无进展生存期（mPFS）为1.5个月，中位总生存期（mOS）达到14.6个月。特别是在不同的癌种中，疗效显著：非小细胞肺癌患者的mOS为14.2个月，鼻咽癌患者更是达到20.2个月，而宫颈癌患者的mOS为18.6个月，且缓解持续时间在宫颈癌组尚未达到。这些数据表明QL1706为多种难治性晚期实体瘤患者提供了新的生存希望。

Risk factors for clinical outcomes

然而，并非所有患者都能同等受益。为了区分获益人群，研究人员首先分析了临床风险因素。通过单变量和多变量Cox回归分析，他们发现肝转移与NSCLC患者较短的PFS和OS显著相关，也与宫颈癌患者较短的OS相关。在鼻咽癌患者中，既往接受过免疫治疗或乳酸脱氢酶（LDH）水平高于正常值上限（ULN）与较短的无进展生存期和无法获得持久临床获益（NDB）的风险更高相关。相反，女性鼻咽癌患者的风险则较低。这些临床特征为初步筛选潜在优势人群提供了实用指标。

Patients with NPC exhibiting CDK4/11q13 diploid showed sensitivity to QL1706 treatment

对生物标志物的探索是本研究的一大亮点。在拥有足够肿瘤组织样本的鼻咽癌患者中，基因组分析发现，携带CDK4和11q13（包含FGF3, FGF19, CCND1基因）区域二倍体的患者对QL1706治疗更为敏感。这类患者的无进展生存期显著更长，其肿瘤微环境呈现出免疫激活状态，包括促炎细胞和活化CD4/CD8 T细胞的浸润增强，而MYC和细胞周期通路相关基因的表达则较低。这表明CDK4/11q13的基因状态是影响鼻咽癌对QL1706应答的关键分子特征。

MYC^high/GZMK^low distinguished a favorable response to QL1706 in patients with NPC

转录组分析进一步强化了预测模型。研究发现，对治疗无持久获益（NDB）的鼻咽癌患者其肿瘤组织中MYC靶向通路基因显著富集，而高表达MYC与较差的预后相关。与之相反，颗粒酶K（GZMK）的高表达则与持久的临床获益（DCB）和免疫激活状态密切相关。更重要的是，研究人员构建了一个组合生物标志物：GZMK^high和/或MYC^low。表达这一特征的鼻咽癌患者，其无进展生存期显著延长（12.945个月 vs 1.216个月）。该标志物在独立的RATIONALE-309免疫治疗数据集（NPC）中得到验证，且证实其预测价值特异于免疫治疗，因为在化疗队列或未治疗的自然史队列中，它无法区分患者预后。

Tumor-infiltrating lymphocytes and PD-L1 subtyping predicted therapeutic efficacy of QL1706 in NSCLC

在非小细胞肺癌方面，研究人员将目光投向了肿瘤免疫微环境。他们根据PD-L1表达和CD8⁺肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）水平将患者分为四种亚型。分析发现，同时具有PD-L1阳性（PD-L1⁺）和TIL阳性（TIL⁺）特征的患者，其接受QL1706治疗后的无进展生存期和总生存期均显著优于PD-L1阴性和TIL阴性（PD-L1^-&TIL^-）的患者。这一发现在OAK免疫治疗队列中得到了印证，但在OAK化疗队列或TCGA自然史队列中则无此规律，再次证明了该微环境特征对免疫治疗疗效的特异性预测价值。

A low ARG1:CXCL13 ratio delineated a subpopulation of patients with NSCLC who might benefit from QL1706 treatment

为了更精确地量化免疫微环境，研究者引入了一个创新性的比值指标：ARG1（精氨酸酶1）与CXCL13的表达比值。ARG1高表达通常代表中性粒细胞和M2型巨噬细胞相关的免疫抑制状态，而CXCL13高表达则与M1型巨噬细胞和三级淋巴结构形成相关的免疫激活状态相关。研究表明，低ARG1:CXCL13比值与非小细胞肺癌患者更好的QL1706治疗结局显著相关，意味着该比值能有效识别出从双重免疫阻断中获益的优势人群。这一标志物同样在OAK和POPLAR等多个外部免疫治疗队列中成功验证，显示出其强大的泛化能力和临床转化潜力。

讨论与结论

本研究系统地更新了QL1706在晚期实体瘤中的长期生存数据，证实了其作为一种新型PD-1/CTLA-4双特异性抗体可持续为患者带来生存获益。更重要的是，它跨越了单纯报告疗效的范畴，深入探索了不同瘤种中对治疗应答和抵抗的分子机制。

研究的核心结论在于发现了一系列具有预测价值的生物标志物。对于鼻咽癌，CDK4/11q13的二倍体状态以及GZMK^high/MYC^low的基因表达特征，能够有效识别出最可能从QL1706治疗中获益的人群。对于非小细胞肺癌，PD-L1⁺/TIL⁺的肿瘤免疫微环境类型以及低ARG1:CXCL13比值，是预测良好疗效的可靠指标。这些发现不仅为QL1706的临床精准应用提供了指导，也深化了我们对免疫治疗应答机制的理解。

其重要意义在于：首先，这些生物标志物有望在未来用于临床实践，通过检测肿瘤组织的基因和蛋白表达，帮助医生筛选优势人群，避免无效治疗和毒副作用，实现真正的个体化精准免疫治疗。其次，研究发现如MYC高表达与免疫治疗耐药相关，这为开发新的联合治疗策略提供了靶点，例如探索QL1706联合MYC抑制剂或CDK4/6抑制剂的协同效应。最后，本研究采用的多组学分析和独立队列验证的研究范式，为未来肿瘤免疫治疗的生物标志物探索树立了标杆。

总之，马玉祥、林少妍、陈群等作者的研究成功描绘了QL1706治疗晚期实体瘤的长期疗效画卷，并揭开了预测应答的分子面纱。这些成果不仅推动了QL1706本身的临床开发进程，更为整个肿瘤免疫治疗领域的精准化发展贡献了宝贵的数据和思路。随着相关Ⅲ期研究的持续推进，未来有望让更多患者从精准的免疫治疗中获益。