基于CT影像组学的无创肿瘤纤维化定量预测胰腺癌对吉西他滨/白蛋白紫杉醇的疗效

本研究针对胰腺导管腺癌(PDAC)化疗疗效异质性大且缺乏有效预测标志物的临床难题，开发了一种基于深度学习的全玻片图像(WSI)纤维化定量方法，并构建了CT影像组学模型(RM)实现无创纤维化评估。研究发现高纤维化PDAC患者接受AG方案(吉西他滨/白蛋白紫杉醇)治疗可获得更长的无进展生存期(PFS=6.23 vs 4.70月)和总生存期(OS=13.37 vs 7.73月)，为PDAC精准化疗选择提供了重要的影像学生物标志物。

　　

胰腺癌被称为"癌中之王"，其中胰腺导管腺癌(PDAC)是最常见的类型，其5年生存率仅为13%左右。这种 dismal prognosis（不良预后）不仅由于诊断时多为晚期，更因为缺乏有效的治疗手段。虽然FOLFIRINOX（包含5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙、伊立替康和奥沙利铂的联合方案）和AG（吉西他滨联合白蛋白紫杉醇）等化疗方案将中位生存期延长至12个月左右，但患者对治疗的反应存在很大差异。有些患者能从特定化疗方案中显著获益，而另一些患者则可能承受化疗毒副作用却收效甚微。

这种疗效差异的背后，肿瘤微环境特别是纤维化基质扮演着关键角色。PDAC的一个典型特征就是富含大量的促纤维增生性间质，这些由胰腺星状细胞激活后产生的纤维组织，既可能通过物理屏障作用阻碍药物输送，也可能通过复杂的生物学调控影响肿瘤进展。既往研究表明，AG方案中的白蛋白紫杉醇能够减少癌症相关成纤维细胞和肿瘤纤维化，增加基质通透性，从而增强吉西他滨的递送效果。这意味着纤维化程度高的肿瘤可能对AG方案更为敏感。

然而，当前的纤维化评估方法主要依赖活检组织的免疫组化染色（如胶原定量），这种方法不仅具有创伤性，还受到取样偏差的限制，难以全面捕捉肿瘤的空间异质性。内镜超声弹性成像(EUS-EG)虽能无创评估纤维化，但因操作复杂、患者耐受性差而未在临床常规应用。因此，开发一种准确、无创且可重复的纤维化评估方法，对于实现PDAC的个性化治疗具有重要临床意义。

针对这一挑战，来自中山大学肿瘤防治中心和中南大学湘雅医院的研究团队开展了一项多中心研究，成果发表在《Research》杂志上。研究人员首先基于361例可切除PDAC患者的全玻片图像(WSI)，开发了深度学习组织分割模型，实现了对8种组织类型（包括肿瘤组织、癌相关间质、淋巴细胞等）的精确分类，准确率超过95%。以此为基础量化肿瘤纤维化（定义为间质比例），发现在所有三个队列（TCGA、SYSUCC、XYCSU）中，高纤维化组（间质比例>43%）患者的总生存期显著延长。

随后，研究团队利用术前增强CT图像，开发了影像组学模型(RM)来预测肿瘤纤维化。该模型在外部验证队列中曲线下面积(AUC)达到0.718，表现出良好的预测性能。最重要的是，当这一模型应用于295例接受化疗的不可切除PDAC患者时，发现CT预测的高纤维化患者接受AG方案治疗时，中位无进展生存期（6.23 vs 4.70个月）和总生存期（13.37 vs 7.73个月）均显著优于低纤维化组。而在接受FOLFIRINOX或SOXIRI（S-1、奥沙利铂和伊立替康联合方案）治疗的患者中，纤维化水平与生存获益无显著相关性。

研究采用的主要技术方法包括：基于多中心队列（SYSUCC、XYCSU、TCGA）的深度学习组织分割技术，使用VGG19架构对HE染色全玻片图像进行八分类组织识别；多期相增强CT影像组学分析，通过PyRadiomics工具包提取1145个放射组学特征并采用LASSO回归进行特征选择；RNA测序和基因集富集分析(GSEA)验证纤维化的生物学相关性；以及支持向量机(SVM)构建纤维化预测模型并通过5折交叉验证评估性能。

患者特征

研究纳入了来自三个独立队列的361例可切除PDAC患者：TCGA队列123例，SYSUCC队列151例，XYCSU队列87例。所有队列均具备H&E染色的全玻片图像，SYSUCC和XYCSU队列还有术前增强CT图像。此外，XYCSU队列中的51例患者具有RNA测序数据。不可切除队列包含295例接受一线化疗（AG、FOLFIRINOX或SOXIRI）的PDAC患者。

WSI-based纤维化分层在各队列中的预后价值

深度学习组织分类模型在三个手术队列中均实现了高精度（八分类精度：TCGA 0.960，SYSUCC 0.958，XYCSU 0.971）。在所有三个队列中，高纤维化组（间质比例>43%） consistently（一致地）表现出显著更优的总生存期。在TCGA队列中，高纤维化组中位OS为20.90个月 vs 低纤维化组16.60个月；在SYSUCC队列中，高纤维化组29.8个月 vs 低纤维化组21.53个月；在XYCSU队列中，低纤维化组中位OS为14.53个月，而高纤维化组未达到中位OS，3年生存率达50.38%。

纤维化组显示不同的通路和转录组谱

基因集富集分析(GSEA)显示，高纤维化肿瘤中胶原代谢过程是最显著的功能模块，包括胶原生物合成、降解、三聚体组装和细胞外基质(ECM)组织。整合素介导的细胞粘附通路显著激活，ALK1转化生长因子-β(TGF-β)家族信号模块加强了该通路在纤维化中的核心调控作用。转录组分析鉴定出364个显著差异表达基因(DEGs)，其中高纤维化组220个基因上调，144个基因下调。最显著上调的基因包括ARL4D、FILIP1L、CAV2、COLEC12和CHRNA3。与低纤维化组相比，高纤维化组COL1A1和COL1A2表达显著更高，而COL4A4表达较低。免疫浸润分析显示，除成纤维细胞外，大多数细胞亚群无显著差异。

基于CT的影像组学模型预测肿瘤纤维化并在可切除PDAC中具有预后相关性

研究确定了15个纤维化相关的放射组学特征来构建预测模型。SHAP分析显示，log-sigma-5-mm-3D_glszm_SmallAreaEmphasis对预测贡献最大。在SYSUCC手术队列的5折交叉验证中，模型平均AUC为0.736±0.06，最佳模型达到AUC 0.773。在独立XYCSU队列中，AUC值范围为0.692-0.718，集成方法获得综合AUC 0.709。CT预测的纤维化分层在SYSUCC和XYCSU手术队列中均显示生存差异，在XYCSU队列中达到统计显著性。

基于CT的纤维化预测在不同化疗方案中的临床效用

在不可切除SYSUCC队列中，CT预测的纤维化状态与不同化疗方案的差异结局相关。接受AG治疗的患者中，高纤维化组表现出显著更好的结局：中位OS（13.37 vs 7.73个月）和无进展生存期（6.23 vs 4.70个月）均显著延长。在FOLFIRINOX组中，高纤维化患者也显示OS改善（17.70 vs 11.10个月），但PFS无显著差异。在接受SOXIRI治疗的患者中，纤维化状态与生存获益无显著相关性。

讨论与结论

本研究通过多中心验证证实了WSI-based纤维化定量与可切除PDAC总生存期的显著相关性，转录组分析揭示了高纤维化组中纤维化相关通路的富集，支持了这种分层的生物学相关性。基于增强CT构建的影像组学模型实现了准确的无创肿瘤纤维化定量，并在独立外部测试队列中表现出稳健的预测性能。

最重要的是，CT预测的肿瘤纤维化与不可切除PDAC的化疗反应显著相关。接受AG方案的高纤维化患者表现出明显更好的PFS和OS，而在接受FOLFIRINOX或SOXIRI治疗的患者中未观察到这种显著差异。这些发现强调了基于CT的纤维化估计具有预后和预测价值，特别是在识别最可能从AG治疗中获益的患者方面。

该研究的临床意义在于：首先，提供了一种无创、可重复的影像学生物标志物，能够指导PDAC患者的个性化化疗选择；其次，明确了纤维化水平与AG方案疗效的正相关关系，为临床治疗决策提供了科学依据；第三，避免了传统活检的创伤性和取样偏差问题，更适合临床推广应用。

研究也存在一些局限性：回顾性设计可能引入选择偏倚；手术队列和化疗亚组的样本量相对较小；基于单个WSI的纤维化量化可能无法完全捕捉肿瘤内异质性的影响。基于这些回顾性结果，未来需要前瞻性临床试验验证CT衍生肿瘤纤维化对AG方案的预测价值，并评估其在指导局部晚期和转移性疾病一线治疗选择中的效用。

总之，这项研究提出了一种基于CT的无创工具来评估肿瘤纤维化，使用WSI衍生的纤维化量化作为可切除PDAC队列的参考标准。更重要的是，CT预测的肿瘤纤维化被进一步验证为有前途的预测生物标志物，可用于预测不可切除病例中AG方案的治疗效果。这些发现为PDAC的个体化化疗决策提供了基础，有望改善患者结局，同时减少无应答者不必要的毒性反应。