新型UDCA-四氢吡嗪三唑杂合分子的设计合成及其抗肺纤维化作用机制研究

本研究通过分子杂合和骨架跃迁策略，合成了一系列熊去氧胆酸（UDCA）-四氢吡嗪三唑杂合分子。化合物4w展现出最强抗肺纤维化活性（IC50 = 3.21 μM），能显著抑制TGF-β1诱导的胶原沉积、α-SMA/COL1A1/FN表达及细胞迁移，其机制涉及调控经典TGF-β/Smad和非经典MAPK信号通路，为UDCA衍生物的抗肺纤维化研究提供了重要先导化合物和数据支持。

　　

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Chemistry

目标化合物的合成路线如方案1所示。以市售原料1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪-3-甲酸乙酯为起点，在10% Pd/C催化下于乙醇/乙酸乙酯（1:1）混合溶剂中进行氢化反应，得到中间体2。随后，中间体2在HATU和DIEA存在下与UDCA于二氯甲烷中反应，生成中间体3。最后，中间体3与多种取代胺在叔丁醇中90°C条件下反应，得到目标杂合分子。

Conclusion

综上所述，我们合成了一系列新型UDCA-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪杂合分子，并评估了其对TGF-β1诱导的人胚肺成纤维细胞（CCC-HPF-1）胶原沉积的抑制作用。初步结果显示多个化合物具有强抑制活性和低毒性，其中4w的抑制活性最强（IC₅₀ = 3.21 ± 0.53 μM）。构效关系研究表明，3-二氟甲氧基苄胺取代基是维持高活性的关键药效团。