综述：钙摄入量与胃癌风险：观察性研究的系统评价和剂量反应Meta分析

本综述通过系统评价和剂量反应Meta分析，首次全面评估膳食钙摄入与胃癌（GC）风险的关联。结果表明，每日增加300 mg钙摄入可降低10% GC风险（RR: 0.90; 95% CI: 0.82–0.99），尤其在女性、亚洲人群和非贲门胃癌中保护效应更显著。研究采用随机效应模型和纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）进行质量评估，为胃癌营养干预策略提供了重要循证依据。

　　

引言

胃癌（Gastric Cancer, GC）仍是全球癌症相关死亡的主要原因，2022年其发病率位居全球第五。预计到2040年，病例数将增加62%，达到177万例。胃癌发病率存在明显地域差异，在中低收入国家、东亚、中欧、东欧和南美洲地区更为高发。约90%的胃癌病例为胃腺癌，按解剖部位分为贲门癌和非贲门癌，二者具有不同的发病机制和危险因素。幽门螺杆菌（Helicobacter pylori, H. pylori）感染是非贲门胃癌的主要危险因素，其他可改变因素包括饮食、吸烟和饮酒等。

钙是人体必需的微量营养素，必须通过膳食或补充剂获取，在骨骼代谢、神经肌肉功能、血液凝固和细胞内信号传导中起关键作用。在细胞水平，钙作为重要的第二信使，参与细胞增殖、分化和凋亡等过程，这些生物学事件与肿瘤发生密切相关。充足的钙摄入可能通过多种机制发挥抗癌保护作用，包括稳定上皮细胞膜、调节炎症和致癌通路、调控异型增生细胞的凋亡，以及在胃肠道中结合潜在致癌化合物。

尽管已有流行病学证据表明钙摄入与结直肠癌、肺癌、前列腺癌和乳腺癌的风险呈负相关，但钙与胃癌关联的证据仍有限且不一致。这主要是由于相关研究数量较少、结果存在异质性，以及缺乏全面的剂量反应分析。区域差异（如亚洲钙摄入量普遍低于西方国家）进一步凸显了进行系统评价的必要性。

检索策略

本研究遵循系统评价和Meta分析优先报告项目（PRISMA）声明和Cochrane协作网指南，并在PROSPERO平台注册（CRD42024550664）。由两名独立评审员在PubMed、Scopus、EMBASE、LILACS和Web of Science数据库中进行了截至2024年8月19日的全面文献检索。检索策略结合了针对每个数据库定制的医学主题词（MeSH）、关键词和同义词，重点关注钙摄入、胃癌、胃肿瘤、观察性研究（队列研究和病例对照研究）等概念。

研究筛选与特征

通过电子和手动检索共识别出6992篇出版物。去除2125篇重复记录后，根据标题、摘要、暴露因素或结局排除4854篇出版物。通过参考文献筛选额外识别出一项研究，但Takasu等人的研究因缺乏钙摄入量的比值比（OR）数据而被排除。最终，13项研究被纳入系统评价，共涉及1,610,992名参与者。纳入研究的质量使用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale, NOS）进行评估。发表偏倚使用Egger's和Begg's检验进行检验。相对风险（RR）和95%置信区间（CI）通过随机效应模型进行合并。考虑到显著的异质性和不同人群摄入水平的潜在差异，还进行了剂量反应分析以探索钙摄入全范围内的潜在趋势。

主要发现

在比较最高与最低摄入类别时，总钙摄入量与胃癌风险之间观察到不显著的负相关（RR: 0.85; 95% CI: 0.70–1.05）。尽管这种分类比较未达到统计学显著性，但剂量反应分析揭示了一个显著的线性保护效应：膳食钙摄入量每增加300 mg/天，胃癌风险降低10%（RR: 0.90; 95% CI: 0.82–0.99）。为了考虑不同摄入水平的潜在变化，还应用了非线性模型，结果表明在摄入量超过400 mg/天后风险降低更为明显（非线性P值 < 0.001）。

亚组分析表明，这种保护性关联在队列研究（相对于病例对照研究）、女性（相对于男性）、亚洲人群（相对于西方人群）以及非贲门胃癌（相对于贲门胃癌）中更为显著。

讨论

这是首个探讨钙摄入量与胃癌风险关联的Meta分析。虽然总钙摄入量的总体关联未达到统计学显著性，但亚组分析和剂量反应分析表明，较高的膳食钙摄入量可能与降低胃癌风险相关，特别是在特定亚组人群中。剂量反应分析显示，膳食钙摄入量每增加300 mg/天，胃癌风险降低10%，这一发现具有重要的公共卫生意义，因为它表明即使中等程度的增加钙摄入量也可能带来保护效益。

钙可能通过多种生物学机制发挥保护作用。首先，钙在维持上皮细胞完整性和屏障功能中起关键作用，可能减少致癌物对胃黏膜的损伤。其次，钙离子作为第二信使参与调控细胞增殖、分化和凋亡途径，可能抑制异常细胞生长。第三，钙能够在肠道中与胆汁酸和游离脂肪酸等潜在致癌物结合，形成不溶性皂化物，减少这些化合物对胃黏膜的刺激和损伤。此外，钙还可能通过调节免疫反应和炎症通路来影响肿瘤微环境。

本研究存在一些局限性。首先，观察性研究的设计本质无法完全排除残余混杂的可能性。其次，各研究在钙摄入量评估方法上存在差异（如食物频率问卷、饮食回忆等），可能导致测量误差和错误分类。第三，纳入研究之间存在显著的异质性，这可能源于人群特征、钙摄入水平、胃癌亚型分类和调整的混杂因素等方面的差异。此外，大多数研究依赖于基线饮食评估，未能考虑饮食模式随时间的变化。

结论

尽管本研究结果表明膳食钙摄入量每增加300 mg/天可能与胃癌风险降低10%相关，但由于研究间存在的异质性、暴露评估的局限性以及总钙摄入量分析中的非显著性结果，这一结论应谨慎解读。保护效应在女性、亚洲人群和非贲门胃癌病例中似乎更为明显，但这些亚组分析结果需要进一步验证。

未来的研究应致力于改进饮食评估方法，进行前瞻性队列研究以验证这些发现，并探索钙摄入与不同胃癌亚型、H. pylori感染状态以及遗传因素之间的潜在交互作用。此外，研究还应区分膳食钙与补充钙的来源，以及钙与其他营养素（如维生素D）的联合效应。

总体而言，这项剂量反应Meta分析表明，较高的膳食钙摄入可能对胃癌具有保护作用，强调了在胃癌预防饮食策略中考虑钙的重要性，尽管仍需更多研究来证实这些发现。这些结果支持将充足的钙摄入作为健康饮食模式的一部分，以潜在降低胃癌风险，特别是高风险人群。