综述：多糖结合疫苗：从历史里程碑到未来策略

本综述系统梳理了多糖结合疫苗的演进历程，聚焦于抗原设计、载体蛋白筛选与结合技术，同时探讨了当前面临的挑战（如血清型替换、多价制剂复杂性）及未来创新方向（如细菌表面免疫原蛋白作为新型载体），为新一代疫苗研发提供了关键见解与策略展望。

　　

历史回顾

细菌疫苗的研发从19世纪80年代路易·巴斯德的减毒炭疽疫苗启程，历经全细胞灭活疫苗（如伤寒、百日咳wP疫苗）时代。20世纪30年代，多糖疫苗的诞生标志着抗原纯化技术的飞跃，但纯多糖疫苗存在局限性：它们引发T细胞非依赖性应答，对婴幼儿效果不佳且保护期短。这一瓶颈在1980年代被突破——结合疫苗技术通过将荚膜多糖（CPS）与载体蛋白共价连接，成功转向T细胞依赖性免疫，持久保护得以实现。

核心抗原：细菌多糖

细菌多糖抗原主要分为荚膜多糖（CPS）与O抗原（O-Ag）。CPS形成致密胶囊，包裹于肺炎链球菌（Streptococcus pneumoniae）、脑膜炎奈瑟菌（Neisseria meningitidis）等病原体表面，具有血清型特异性、免疫原性高但T细胞激活能力弱的特点。其结构复杂，提取与纯化需应对糖链长度、连接方式及修饰基团（如O-乙酰基、磷酸甘油）的变异，这些因素直接影响免疫效果与疫苗稳定性。

载体蛋白与结合技术

载体蛋白是激活T细胞的关键。常用载体包括白喉毒素突变体（CRM₁₉₇）、破伤风类毒素（TT）、外膜蛋白复合体（OMPC）等，它们提供T细胞表位，增强免疫记忆。结合策略涵盖化学连接（如氰基化、还原胺化、点击化学）与酶法偶联，目标包括控制多糖-蛋白比例、维持抗原构象、避免表位遮蔽。多价制剂中，载体蛋白重复使用可能引发表位抑制，需优化设计以最小化干扰。

保护率与血清型替换

结合疫苗显著降低了b型流感嗜血杆菌（Hib）、脑膜炎球菌和肺炎球菌引发的侵袭性疾病负担，但血清型覆盖有限。当前肺炎球菌疫苗涵盖最多20种血清型，而非疫苗血清型（如肺炎球菌血清型替换现象）的崛起成为公共卫生新挑战。这要求疫苗valency扩展需平衡覆盖广度与制程复杂性，同时关注交叉保护与成本可及性。

未来策略

下一代疫苗研发聚焦于创新载体（如细菌表面免疫原蛋白SIPs）、简化valency设计、应对耐药菌（如肺炎克雷伯菌K. pneumoniae）及扩大脆弱人群（如婴幼儿、免疫缺陷者）保护。技术路径包括：开发通用载体减少干扰、应用合成生物学技术生产均质多糖、优化佐剂系统增强免疫原性，以及通过结构指导的抗原设计提升抗体应答质量。这些创新有望突破现有局限，导向更高效、普惠的疫苗解决方案。

结论

荚膜多糖作为疫苗抗原成效卓著，结合疫苗技术挽救了无数生命。然而，血清型特异性保护、制程复杂性与成本障碍仍需攻克。未来通过载体创新、多价优化及新技术整合，有望驱动结合疫苗迈向广谱、持久与可及的新时代，应对不断演变的细菌致病性挑战。