亚洲婴儿混合喂养模式与生命早期生长结局：基于预定义喂养集群的关联性研究

《Current Developments in Nutrition》：Mixed Milk Feeding Patterns and Growth Outcomes during the First Year of Life in Asian Infants: Application of Predefined Feeding Clusters to Test Associations

为解决混合喂养(MMF)研究定义不一、模式异质性高的问题，研究人员采用多变量聚类算法分析亚洲婴儿队列，发现喂养集群可显著区分生长轨迹，母乳喂养占比越高，生长模式越接近纯母乳喂养(Ref-BF)组，且所有集群体重Z评分均在WHO标准±0.5SD内，为MMF与生长关联研究提供了标准化分析框架。

　　

在婴儿营养研究领域，母乳喂养（BF）的益处已得到广泛认可，世界卫生组织（WHO）建议婴儿出生后前六个月完全母乳喂养（EBF）。然而现实中，许多家庭因各种原因无法实现纯母乳喂养，转而采用混合牛奶喂养（MMF）模式，即同时给予母乳和配方奶（IF）。全球数据显示，生命前两年的MMF普及率高达23-32%，而在某些临床研究中甚至接近50%，表明这已成为普遍做法。

尽管MMF如此常见，但针对其与婴儿生长及其他健康结局关联的研究却十分有限。这主要源于两大挑战：一是MMF本身包含高度异质且动态变化的喂养行为，涉及母乳与配方奶的比例、引入时间、持续时间及配方成分等多维变量；二是现有研究对MMF的定义和分类标准不一，导致不同研究结果难以比较。这种混乱局面严重阻碍了科学界对MMF真实影响的认知。

为解决这一难题，Danone Research & Innovation的研究团队开展了一项创新研究。他们此前已开发出一种基于多变量聚类算法的新方法，通过对欧洲婴儿数据的分析识别出四种MMF集群：早期纯配方奶喂养（Early Exclusive FF）、后期纯配方奶喂养（Later Exclusive FF）、长期混合喂养（Long-term MMF）和以母乳为主喂养（Mostly BF）。本研究则旨在验证这种方法在亚洲人群中的适用性，并探究不同喂养集群与婴儿生长轨迹的关联。

研究人员利用新加坡"Venus"临床试验（NCT01609634）的数据，该研究共纳入539名健康足月婴儿，包括随机分配到测试配方奶组、对照组或母乳参考组的婴儿。通过收集婴儿出生至一岁期间的详细喂养记录（包括每日母乳和配方奶摄入量）、人体测量数据（体重、身长、BMI）及人口统计学信息，研究团队应用K-means聚类算法将婴儿划分为六个喂养集群：两个参考集群（纯母乳Ref-BF和纯配方奶Ref-FF）及四个MMF集群。

为分析喂养集群与生长结局的关联，研究采用线性混合效应模型（linear mixed-effects model），纳入种族、出生体重、出生身长和性别等协变量，并运用自然三次样条（natural cubic splines）灵活建模年龄效应。通过模型标准化（model-based standardization）方法，预测每个集群在不同时间点的生长指标值，同时控制混杂因素。

主要技术方法包括：1）基于临床队列（新加坡Venus研究）的纵向数据收集；2）多变量K-means聚类算法划分喂养模式；3）线性混合效应模型分析生长轨迹；4）WHO儿童生长标准计算Z评分；5）模型标准化和半参数bootstrap法估计置信区间。

集群分组与人口统计学特征

研究最终纳入467名婴儿进行分析，各集群分布为：Ref-BF（7.7%）、Mostly BF（14.1%）、Long-term MMF（15.2%）、Later Exclusive FF（13.9%）、Early Exclusive FF（29.8%）和Ref-FF（19.3%）。人口学分析显示，Ref-BF和Mostly BF集群的母亲教育水平和家庭收入显著较高，且华裔比例更高（分别达94.4%和86.4%），而Ref-FF和Early FF集群中非华裔比例较高。各集群在辅食引入时间上无显著差异。

喂养集群与体重增长的关联

模型预测显示，Ref-FF和Early Exclusive FF集群的体重增长最快，其后是Later Exclusive FF集群。值得注意的是，集群排序呈现明显的"剂量效应"：母乳喂养占比越高，体重增长模式越接近Ref-BF集群。所有集群的体重-for-age Z评分均在WHO标准±0.5SD范围内，表明生长状况良好。约6月龄后，Ref-BF集群的体重增长相对其他集群逐渐放缓。

喂养集群与身长增长的关联

身长增长模式与体重类似：Ref-FF、Early Exclusive FF和Later Exclusive FF集群的身长最高，Long-term MMF集群居中，Mostly BF和Ref-BF集群最低。除Mostly BF集群外，其他集群的身长均显著高于Ref-BF集群。所有集群的身长-for-age Z评分也在正常范围内。

喂养集群与BMI的关联

各喂养集群间的BMI和BMI-for-age Z评分无显著差异，95%置信区间在各个时间点广泛重叠。这是由于体重和身长的变化成比例，导致BMI差异最小化。

聚类方法解释的生长变异

似然比检验表明，加入喂养集群项显著改善了体重、身长及其Z评分模型的拟合度（p<0.001），但对BMI相关模型的改善不显著。这证实喂养集群划分能够解释生长轨迹的额外变异，超越已有协变量的解释能力。

研究结论表明，这种数据驱动的喂养集群分类方法能有效区分不同喂养模式下的生长轨迹，且呈现明显的母乳喂养"剂量效应"。更重要的是，所有MMF集群的婴儿生长指标均在WHO正常范围内，这为混合喂养实践提供了科学 reassurance。尤其值得关注的是，长期混合喂养（Long-term MMF）集群的生长模式介于纯配方奶和纯母乳喂养之间，提示即使无法实现纯母乳喂养，持续提供部分母乳仍可使婴儿生长更接近母乳喂养模式。

讨论部分指出，本研究首次采用多变量聚类方法对MMF模式进行标准化分类，并验证其在亚洲人群中的适用性。与以往研究相比，这种方法能更精确地捕捉喂养模式的时空动态特征。研究发现配方奶喂养婴儿在6-12月龄期间比母乳喂养婴儿更重、更长的现象与既往研究一致，而Ref-BF集群生长指标相对较低可能反映了亚洲人群的遗传特征，因为WHO生长标准未包含东亚人群样本。

研究人员强调，由于研究的观察性本质，存在无法避免的混杂因素（如社会经济地位、教育水平等）和反向因果关系（如生长状况可能影响喂养选择），因此不能建立喂养模式与生长间的因果关系。但本研究提供的标准化方法为未来研究奠定了重要基础，使不同研究间的结果比较更加可靠。

这项发表于《Current Developments in Nutrition》的研究的重要意义在于：一方面为混合喂养研究提供了可重复的分类框架，另一方面为医疗专业人员提供了科学依据，可以告知家长即使需要补充配方奶，持续母乳喂养仍对婴儿生长有积极影响。未来研究可应用该方法探索MMF与其他健康结局（如免疫发育、神经认知发展）的关联，并在更广泛人群中验证其普适性。