无过渡金属催化β-酮硫酰胺与N-对甲苯磺酰苯醌亚胺的区域选择性多米诺环化合成多官能团2-氨基-3-芳酰基-5-磺酰胺苯并呋喃

本研究开发了一种无过渡金属(TM-free)参与的新型多米诺反应策略，通过β-酮硫酰胺与N-对甲苯磺酰苯醌亚胺在常温空气中的三重串联反应（去质子化/迈克尔加成/环化/芳构化），实现了2-氨基-3-芳酰基-5-磺酰胺苯并[b]呋喃类化合物的高效合成。该反应具有优异的区域选择性和化学选择性，仅副产H2S，为生物活性苯并呋喃衍生物的后期功能化提供了绿色合成路径。

　　

在药物化学和天然产物合成领域，苯并呋喃骨架因其广泛的生物活性而成为明星分子。然而传统合成方法往往依赖过渡金属催化，存在重金属残留、反应条件苛刻、官能团兼容性差等瓶颈。特别是同时引入2-氨基、3-芳酰基和5-磺酰胺等多重官能团的合成策略仍属空白，严重制约了该类化合物的药物开发进程。

针对这一挑战，Banaras Hindu大学的Vimlesh Kumar Kanaujiya团队在《European Journal of Organic Chemistry》发表创新性研究，开发了一种无过渡金属参与的多米诺环化策略。该研究巧妙利用β-酮硫酰胺作为双碳合成子（2C synthon），与N-对甲苯磺酰苯醌亚胺（CCO单元）在常温空气中发生三重串联反应，成功构建了多取代苯并[b]呋喃骨架。

研究采用高分辨质谱（HRMS）追踪反应中间体，证实反应经历去质子化、迈克尔加成、环化和芳构化四级串联机制。通过系统优化反应条件，实现了C-C键和C-O键的精准构建，同时成功兼容不同电子效应和空间位阻的官能团。

关键实验方法

研究主要采用高分辨质谱（HRMS）进行反应机理追踪，通过实时监测反应中间体验证反应路径。所有反应均在常温大气条件下进行，无需惰性气体保护。使用柱色谱法进行产物纯化，并通过核磁共振（NMR）、红外光谱（IR）和质谱（MS）对产物结构进行全面表征。

反应机理研究

通过HRMS检测到烯醇式中间体II和环化中间体IV的存在，证实反应首先经历β-酮硫酰胺的去质子化生成烯醇负离子（I），随后对N-对甲苯磺酰苯醌亚胺进行迈克尔加成形成中间体II。分子内环化生成苯并呋喃环中间体III，最后通过芳构化消除H₂S生成目标产物。该路径解释了优异的区域选择性来源——迈克尔加成严格发生在醌亚胺的C5位而非C6位。

底物适用范围评估

在β-酮硫酰胺底物中，芳环携带给电子基（-OMe、-Me）和吸电子基（-Cl、-Br、-F、-NO₂）均能良好反应，甚至萘环和噻吩环也能顺利转化。对于N-对甲苯磺酰苯醌亚胺底物，不同N-保护基（Ts、Ms、Ns）均适用，但Ts基团表现最佳。该反应对羟基、氨基等敏感官能团无需保护，展示了出色的官能团耐受性。

克级合成与衍生化应用

成功实现克级规模合成（产率82%），并通过后续转化反应将产物中的硝基还原为氨基，进一步与酰氯反应生成酰胺衍生物，证明了该方法在后期功能化中的实用价值。

该研究首次实现了无金属催化条件下β-酮硫酰胺与苯醌亚胺的多米诺环化，为多取代苯并呋喃合成提供了原子经济性高、步骤简洁的新策略。其显著优势包括：无需过渡金属催化剂、常温大气反应条件、100%原子利用率（仅副产H₂S）、优异的区域和化学选择性以及良好的官能团兼容性。这项工作不仅拓展了硫酰胺化学的应用边界，更为药物活性分子库的构建提供了高效合成平台，对绿色药物合成领域具有重要推动意义。