LILRB4通过STAT3/IL10轴调控巨噬细胞极化与胶质母细胞瘤进展的机制研究

本研究发现LILRB4在胶质母细胞瘤（GBM）的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中通过STAT3/IL10信号轴驱动M2型极化，塑造免疫抑制微环境并促进肿瘤进展。LILRB4高表达与患者不良预后显著相关，其敲低可逆转巨噬细胞表型并抑制肿瘤增殖，为GBM免疫治疗提供了新靶点。

　　

Section snippets

TCGA和验证数据集分析

LILRB家族基因（LILRB1-5）的表达数据从TCGA胶质瘤数据集及三个独立验证队列（CGGA mRNAseq 325、CGGA mRNAseq 693和Rembrandt数据集）中提取。表达水平按WHO胶质瘤分级（G2、G3和G4）分层并通过箱线图可视化。生存分析中，患者根据中位表达值分为高表达组和低表达组。

LILRB4被确定为胶质瘤关键预后因子

为明确LILRB家族中与胶质瘤恶性程度及预后最相关的成员，我们全面分析了所有五个LILRB基因（LILRB1-5）在胶质瘤中的表达模式和临床意义。如图1A所示，LILRB家族由五个免疫球蛋白样抑制性受体组成。TCGA胶质瘤数据集中的表达模式显示，LILRB1、LILRB2、LILRB3和LILRB4的表达随肿瘤分级升高而显著上调（图1B），且LILRB4在高级别胶质瘤（WHO G4）中表达最高（图1C）。生存分析进一步证实，LILRB4高表达与患者总生存期缩短显著相关（图1D），多因素Cox回归分析表明LILRB4是独立预后因子（图1E）。

讨论

GBM的免疫抑制微环境以大量M2型极化TAMs浸润为特征（Khan et al., 2023; Chen et al., 2024）。与其他实体瘤中淋巴细胞主导抗肿瘤免疫不同，GBM的免疫抑制主要由M2型TAMs驱动（Li et al., 2022; Liu et al., 2022），这一独特免疫景观为免疫治疗带来巨大挑战。

结论

本研究证实LILRB4可通过STAT3/IL10信号轴促进GBM微环境中肿瘤相关巨噬细胞的M2极化。LILRB4可作为GBM的独立预后因子，并通过维持TAMs的免疫抑制表型促进肿瘤进展。此外，LILRB4敲低可将巨噬细胞从M2表型逆转为促炎M1状态，并在体外抑制GBM细胞增殖，表明靶向LILRB4可能成为GBM免疫治疗的新策略。