综述：细胞衰老在椎间盘退变中的作用及潜在治疗干预

本综述系统探讨了细胞衰老在椎间盘退变（IDD）中的核心作用及靶向治疗策略。文章深入解析了衰老标志物（如SA-β-gal、p16INK4a、p53/p21）的检测局限性与应用价值，揭示了衰老相关分泌表型（SASP）通过NF-κB等通路加剧椎间盘基质降解的机制，并评述了抗衰老药物（如Senolytics和Senomorphics）通过清除衰老细胞或抑制SASP缓解IDD的治疗潜力，为椎间盘退变的临床干预提供了新视角。

　　

细胞衰老与SASP

细胞衰老最早由Hayflick和Moorhead于1961年发现，其特征为细胞周期不可逆停滞。端粒缩短、DNA损伤、氧化应激等因素均可诱发衰老。衰老细胞分泌多种可溶性因子（如炎性细胞因子、趋化因子、生长因子等），统称为衰老相关分泌表型（SASP）。SASP的激活主要依赖NF-κB信号通路，而转录因子GATA4的稳定在其中起关键调节作用。

细胞衰老的标志物

目前尚无单一特异性标志物可准确识别衰老细胞，需联合多种指标。常用标志物包括：

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  SA-β-gal：在pH=6.0条件下活性升高，但也可出现于自噬增强或凋亡细胞中，特异性有限。
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  p16^INK4a：通过抑制CDK4/6复合物调控细胞周期，在衰老细胞中高表达，但也可存在于某些癌细胞中。
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  p53：DNA损伤后磷酸化激活，参与早期衰老调控，但其表达随时间减弱。
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  p21^WAF1/CIP1：作为p53下游效应因子，抑制细胞周期进程，但也可被p53非依赖途径激活。
  新兴标志物如lncRNA、磷脂酶Cγ1（PLCG1）、STING蛋白及α-L-岩藻糖苷酶等显示出潜力，但仍需进一步验证。

髓核细胞的衰老

椎间盘退变过程中，髓核（NP）细胞逐渐被软骨样细胞取代，伴随纤维化及基质降解。氧化应激和线粒体功能障碍诱导线粒体活性氧（ROS）积累，激活DNA损伤反应，通过p53-p21/p16^INK4a-Rb通路诱导细胞衰老。自噬（尤其是线粒体自噬）可通过清除损伤DNA片段抑制cGAS-STING-NF-κB通路，从而延缓SASP产生。Sirtuin家族（如SIRT1、SIRT3、SIRT6）通过调控抗氧化反应、自噬和NF-κB炎症通路发挥抗衰老作用。

纤维环细胞的衰老

纤维环（AF）细胞衰老导致胶原基质紊乱和机械性能下降。ROS是主要诱因，可上调基质金属蛋白酶（MMP-1、MMP-3）表达。SIRT2通过去乙酰化FOXO3a激活SOD2转录，增强抗氧化能力；mTORC1抑制自噬可通过PI3K/Akt/mTOR通路加剧衰老表型。

软骨终板的衰老

软骨终板（CEP）钙化和营养运输障碍加速椎间盘退变。铁死亡（ferroptosis）依赖铁积累和GPX4活性受损，参与CEP细胞衰老。Piezo1通道通过Ca²⁺/CaMKII/Drp1轴调控衰老与凋亡。Nrf2信号通路通过诱导线粒体自噬抑制铁死亡，而SIRT1自噬可逆转CEP钙化。

衰老抑制：IDD的潜在治疗策略

抗衰老药物分为两类：

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  Senolytics：如Dasatinib+Quercetin通过靶向酪氨酸激酶和BCL-2家族诱导衰老细胞凋亡；UBX0101和RG-7112通过激活caspase-3清除衰老细胞；Navitoclax（ABT-263）抑制BCL-2/BCL-X_L以促进凋亡。
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  Senomorphics：如Metformin通过激活AMPK/mTOR自噬通路抑制cGAS-STING-NF-κB炎症反应；Rapamycin通过抑制mTORC1减少SASP分泌；NF-κB抑制剂（如BAY 11-7082）和IL-1抗体（Lutikizumab）可直接阻断炎性因子释放。

展望与挑战

细胞衰老在IDD中的作用机制复杂，当前标志物特异性不足，且椎间盘内多种细胞类型（NP、AF、CEP）的衰老交互作用仍需深入解析。靶向药物存在递送效率低、潜在毒副作用和非特异性靶向等问题。未来需开发更精准的衰老标志物和椎间盘靶向递送系统，以推动抗衰老治疗在IDD临床中的应用。