晚期癌症患者昼夜休息-活动节律紊乱（CARDs）的评估、诊断与临床相关性研究

本研究首次依据新指南系统评估晚期癌症患者的昼夜休息-活动节律紊乱（CARDs），揭示其高达60%的患病率与疾病进展、炎症状态、贫血及铁缺乏显著相关。CARDs诊断与更高症状负担（疲劳、嗜睡）、生活质量下降及功能量表恶化密切相关，为癌症支持性护理提供了重要临床洞察。

　　

Abstract

昼夜休息-活动节律描述了24小时内及跨日期间的休息与体力活动模式。研究强调昼夜节律紊乱（包括休息-活动节律）与癌症患者临床结局的重要关联。本研究旨在评估晚期癌症患者的昼夜休息-活动节律及昼夜休息-活动节律紊乱（CARDs）的患病率。

Introduction

昼夜节律描述了24小时内发生的生理和生化变化，这些变化体现在可观察的行为（如睡眠、进食和体力活动）和可测量的血清学变化（如皮质醇和褪黑激素水平）。人体细胞在多种"时钟"基因（主要是period（per）、cryptochrome（cry）、circadian locomotor output cycles kaput（CLOCK）和Brain and Muscle ARNT-Like 1（BMAL1）基因）的指导下以昼夜节律方式运作。外周时钟机制由下丘脑内的中央起搏器——视交叉上核（SCN）协调，SCN还能解读环境因素（主要是光线的存在与否）来协调内部过程与环境的关系。

癌症患者中昼夜节律紊乱很常见，且在疾病进展期更为明显。癌症诊断中存在几种导致昼夜节律紊乱的假设机制，这种关联是双向的：癌症的存在及抗癌治疗会扰乱生理和睡眠昼夜节律，而昼夜节律紊乱可能促进癌症发展，并与更快的疾病进展相关。昼夜节律紊乱与癌症患者的重要临床结局相关，包括症状负担、生活质量指标和生存期。

关注的昼夜节律之一是昼夜休息-活动节律，它描述了24小时内及跨日期间的休息（体力不活动）和体力活动模式。这种节律紊乱的患者可能表现为白天久坐不动和夜间躁动不安、日间休息-活动模式的显著差异或两者兼有。该患者群体中应考虑昼夜休息-活动节律的潜在可改变因素，包括控制不佳的症状、睡眠相关障碍、血液和电解质异常以及某些药物。

以往研究在昼夜休息-活动节律的方法学（和报告）上缺乏一致性。最近，一个国际专家小组制定了癌症患者昼夜休息-活动节律紊乱（CARDs）标准化评估和诊断指南，包括临床审查、患者日记填写和加速计监测。加速计设备佩戴在身体上，在特定时间段（epoch）测量活动水平（常用60秒epoch），为体力活动水平提供无创连续测量，被发现是癌症患者的有效且可接受的评估方法。

Methods

这项前瞻性观察性研究在都柏林的一家教学医院和临终关怀服务中心进行，招募了72名局部晚期或转移性癌症门诊患者，研究为期1年。研究考虑了昼夜休息-活动节律的客观（加速计）和主观（患者日记）测量、患者报告结局（Memorial Symptom Assessment Scale-Short Form（MSAS-SF）、European Organisation for Research and Treatment of Cancer Core Quality of Life Questionnaire（EORTC-QLQ-C30）、brief Pittsburgh Sleep Quality Index（bPSQI）和Epworth Sleepiness Scale）以及临床标志物。

纳入标准包括：门诊患者、≥18岁、晚期癌症（局部晚期、不可治愈、转移性）诊断、可走动、预计生存期≥3个月。排除标准包括：住院患者、从事轮班工作、最近14天有长途旅行、认知障碍限制完成评估工具和/或患者日记的能力。

参与者在一周开始时参加研究，提供书面同意，并完成基线评估，包括人口统计学和生活方式信息、临床病史和检查、体能状态（Eastern Cooperative Oncology Group score）、认知（Abbreviated Mental Test Score）、身体和心理症状（MSAS-SF）、生活质量（EORTC-QLQ-C30）和chronotype（Morningness-Eveningness Questionnaire）。同时，在非优势手腕佩戴腕部加速计（Micro Motionlogger? watch），在右大腿前中部放置大腿加速计（ActivPal），并指导患者如何使用设备事件记录器记录上下床时间。参与者还获得了一份根据最新建议设计的睡眠与活动日记。

经过72小时的监测后，参与者返回完成进一步评估，涉及睡眠质量（bPSQI）、日间嗜睡（Epworth Sleepiness Scale）、阻塞性睡眠呼吸暂停（STOP-Bang）和不宁腿综合征的存在。

根据最新建议和诊断标准，重点关注特定的昼夜参数，包括二分法指数（I<><>

使用专用软件（Action-W 2.7 3401和Action-4 V.1.16）从Micro Motionlogger? watch加速计数据计算昼夜参数，采用zero-crossing模式评估超过阈值的运动频率，并考虑1分钟epoch（间隔）。通过审查患者日记或Micro Motionlogger? watch事件标记的患者报告上下床时间，并调整至大腿加速计（ActivPal?）识别出的客观从直立到仰卧（或反之）的最近转换时间，来确定准确的上下床时间。数据经过审查和编辑以去除手表可能未佩戴的时间，考虑缺乏活动、温度下降或生命测量通道中活动缺失。然后将数据框架调整为包含72小时窗口，直至第二次评估早晨的最后一次起床时间。

主要使用描述性统计来描述数据，使用Kolmogorov-Smirnov统计量评估数据的正态性。对非正态分布数据使用Mann-Whitney和Spearman’s rho相关来考虑组间相关性和差异，对正态分布数据使用独立t检验和Pearson相关来考虑组间相关性和差异。还使用χ²检验来考虑二分变量之间的关联。

Results

在12个月内招募了72名患者：来自肿瘤医院门诊（n=33，46%）、 palliative care hospice门诊（n=20，28%）、社区palliative care团队（n=14，19%）和palliative care医院门诊（n=5，7%）。65名参与者拥有72小时的腕部加速计数据以及自我报告足够的上下床时间，可用于相关数据分析。

该患者队列的二分法指数（I<><>5.0，p=0.018）、贫血（p=0.007）和铁缺乏（p=0.002）。不共享卧室（p=0.009）和不饮酒（p=0.037）的患者I<><>

与I<><>

平均r24为0.405（范围0.13–0.72）。28名参与者（43%）的r24“异常”（<0.35）。r24较低（较差）的参与者包括那些不共享卧室（p=0.041）、CRP升高（>5，p=0.002）或吸烟者（p=0.025）。r24值与血红蛋白（r=0.34，p=0.007）、铁水平（r=0.38，p=0.002）、转铁蛋白饱和度（r=0.36，p=0.003）、钠（r=0.35，p=0.005）、ALT（r=0.271，p=0.03）、叶酸水平（r=0.29，p=0.019）、WCC（r=?0.33，p=0.008）、CRP（r=?0.36，p=0.004）和ALP（r=?0.25，p=0.043）相关。

SE中位数为90.35%（范围51.00%–98.36%），51名参与者（78%）的SE<86%。接受激素和化疗治疗者的SE比接受联合抗癌治疗者更差（分别为p=0.018和p=0.043）。较高的SE与较高的血红蛋白水平（p=0.04）、较高的胆红素水平（p=0.02）和较低的ALT水平（p=0.03）相关。

I<><><>

39名（60%）拥有足够数据的参与者有CARD诊断证据。

吸烟者更可能有CARD诊断（p=0.026）；但该诊断与其他特定人口统计学、癌症相关、癌症治疗相关或社会因素无关。CARD诊断与显著较低的血红蛋白（11.69 g/dL vs 12.78 g/dL，p=0.010）、白蛋白（34.28 g/L vs 36.64 g/L，p=0.019）、铁（13.79 umol/L vs 20.96 umol/L，p=0.002）和转铁蛋白饱和度水平（24.86% vs 34.87%，p=0.011）相关。CARD诊断者的CRP水平也更高（8.8 mg/L vs 3.9 mg/L，p=0.009）。

CARD诊断与更多的MSAS识别症状（12 vs 9，p=0.018）以及存在精力丧失（p=0.003）、嗜睡（p=0.005）、气短（p=0.028）、味觉改变（p=0.013）和便秘（p=0.028）显著相关。CARD诊断还与较高的MSAS-SF总体痛苦指数（1.31 vs 0.73，p=<0.001）、较高的心理痛苦评分（1.21 vs 0.65，p=0.005）和较高的身体痛苦评分（U=729，p=0.003）相关。

考虑EORTC-QLQ-C30时，CARD诊断者的总体健康状况更差（中位数58.33 vs 79.17，p=0.005）、身体功能评分更差（中位数66.67 vs 86.67，p≤0.001）和角色功能评分更差（中位数59.83 vs 80.13，p=0.014）。CARD诊断者的疲劳（中位数55.56 vs 22.22，p<0.001）、气短（33.33 vs 0.00，p=0.005）和便秘（中位数33.33 vs 0.00，p=0.026）评分也更高。

CARD诊断者的bPSQI评分无显著差异（5.62 vs 5.84，p<0.816）。CARD诊断者的ESS评分更高（代表日间嗜睡增加）（6.54（正常日间嗜睡）vs 3.65（较低正常日间嗜睡），p=0.003）。

Discussion

本研究描述了晚期癌症患者队列中的昼夜休息-活动节律，并首次评估了新形成的CARD诊断标准。研究强调CARDs在该患者群体中普遍存在，影响高达60%的患者，并揭示了潜在风险因素以及与症状学和生活质量指标的若干重要关联。

本研究的平均I<><>

根据使用的评估工具（MSAS-SF（60%）、EORTC-QLQ-C30（57%）和bPSQI（48%）），48%–60%的参与者存在主观睡眠障碍。正如预期，这高于一般癌症患者（40%），因为晚期癌症患者往往经历更多睡眠障碍，但低于先前晚期癌症患者的报告（~70%）。

先前工作考虑了癌症患者昼夜节律紊乱的潜在风险因素，包括男性、更晚期疾病、胸壁疾病、激素使用、放疗和女性中的非裔美国人种族。本研究中注意到相似之处，更晚期的疾病（特别是转移器官受累）和较差的体能状态与更显著的昼夜节律紊乱相关。有趣的是，共享卧室与改善的昼夜节律性相关，表现为更好的昼夜区分和日间规律性。同睡者之间的睡眠持续时间和24小时活动水平相关性已被证明，改善昼夜节律性的干预措施应考虑同居者的参与。CARD诊断还与较高的炎症状态（CRP升高）、贫血和铁缺乏以及未接受全身抗癌治疗相关，这可能反映了更晚期的疾病。尽管本研究中确定了显著相关性，但需强调这些都是小到中等程度（r<0.038）。

有CARD证据的参与者症状负担增加，特别是疲劳和嗜睡，以及更高的症状相关痛苦。CARD诊断者还报告了较差的总体健康状况和功能子量表。这些发现得到先前报告的支持，其中疼痛、睡眠障碍和疲劳等症状与异常的I<>

研究结果的外部效度因包含多种癌症诊断而增强。然而，个别癌症组的小样本量限制了检测显著组间发现的能力。此外，大多数参与者的ECOG状态为0或1，这限制了对体能状态较差者研究结果的推广。先前研究强调，那些疾病更晚期、因而体能状态更差的患者比研究结果中可能显示的具有更紊乱的昼夜节律。此外，种族已知会影响昼夜休息-活动节律，由于92%的参与者为白人爱尔兰人，本研究结果不能推广到其他种族群体。

昼夜节律复杂且受若干外部因素影响。本研究成功提供了患者相关因素和潜在贡献因素的综合评估。然而，并非所有已知混杂因素都已捕获，未知混杂因素可能存在。这包括未捕获饮食和喂养模式，这些是若干昼夜节律（包括睡眠和内分泌功能）的已知授时因子，应在未来研究中作为诊断预测因子予以考虑。尽管考虑了处方药物，但未捕获既往娱乐性药物使用或研究期间药物使用，如果存在，可能影响日间嗜睡、睡眠质量和睡眠障碍。此外，尽管考虑了参与者的生活状况，但未捕获宠物的存在。例如，与宠物同睡安排的人报告睡眠习惯改变，养宠物与更频繁的日间体力活动和积极心理效应相关，这可能影响感兴趣的临床结局。此外，通过考虑与CARD诊断相关的若干因素，存在固有假阳性结果风险。

关于加速计、昼夜休息-活动节律评估及其在癌症患者中的应用，缺乏公认的最佳设备、数据处理和数据分析标准。如何准确评估其上下床时间仍不清楚，研究强调了患者报告与这些时间点的客观测量之间的差异。先前研究强调了睡眠参数报告的不一致性，归因于缺乏对睡眠开始和结束的共识。患者的在床时间可能从他们 physically got into bed、关灯或试图入睡的时间开始定义，类似地，离床时间由醒来时间、开灯时间或他们 physically got out of bed的时间定义。考虑到评估上下床的不同方法、使用不同设备以及可变的数据处理和分析方法，研究间昼夜参数值的差异可能预期。未来研究应考虑进一步标准化评估实践，并定义检测上下床时间的最佳方法。

研究根据新指南在工作日中期评估了参与者72小时窗口。尽管有报告称工作日中期或周末捕获的二分法指数值相似，但该报告未详细说明参与者的就业状况。本研究中22%的参与者就业，需要进一步研究以确定该组参与者工作日中期和周末之间的昼夜参数是否显著差异。

设备的 technical issues 以及参与者参与度增加，在腕部加速计方面比大腿加速计更常见。然而，癌症昼夜休息-活动节律的研究集中于腕部加速计。两种方法之间的昼夜参数值如何差异仍不清楚。识别正常和异常的阈值值仍然未知。考虑诊断标准时，有趣的是，大多数参与者报告了症状负担以及对生活质量和/或日常活动的干扰，无论他们是否有客观或主观的昼夜休息-活动节律紊乱证据。诊断标准还规定改变的休息-活动节律必须存在至少一个月。本研究中，要求参与者考虑前一个月白天和夜间活动的变化作为衡量标准。这是一种主观方法，而像ActivPal?这样的设备可以带来最小的参与者负担，并提供延长监测的选项，这为此方法提供了客观的替代方案。

Conclusion

CARDs在晚期癌症患者中常见，与症状学、症状相关痛苦和生活质量指标有重要关联。需要进一步研究以评估发生此类紊乱的风险因素，并考虑与感兴趣临床结局的额外关联。此外，需要标准化评估的技术方法，并考虑管理选项以改善癌症患者的昼夜休息-活动节律，并可能改善临床结局。