炎症性肠病（IBD）与听力损失（HL）的因果关联及自身免疫性的中介作用：一项孟德尔随机化研究

本综述采用孟德尔随机化（MR）方法，利用全基因组关联研究（GWAS）数据，系统分析了克罗恩病（CD）、溃疡性结肠炎（UC）与听力损失（HL）之间的因果联系，并探讨自身免疫性在其中的中介作用。研究发现CD（OR=1.045，P=0.019）和UC（OR=1.370，P=0.031）均为HL的独立风险因素，但自身免疫性并未表现出显著中介效应（P>0.05）。研究为IBD相关HL的机制研究提供了遗传学证据。

　　

引言

听力损失（Hearing Loss, HL）表现为听敏度下降，其全球患病率呈持续上升趋势。世界卫生组织数据显示，2019年全球HL患者达15.7亿，预计2050年将超过24.5亿。HL病因复杂，涉及先天性因素、年龄相关性、噪声暴露、慢性炎症及情绪因素等。自身免疫性耳病机制包括II型（自身抗体攻击II型胶原）、III型（免疫复合物导致血管炎）和IV型（T细胞介导的内耳膜成分自身反应）免疫损伤。临床研究表明7.1%的HL病例与自身免疫性疾病相关，而炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease, IBD）不仅与肠道病变相关，还可能涉及外耳、中耳及内耳疾病，提示存在"肠道-内耳轴"的潜在联系。

IBD是一组病因未明的非特异性肠道炎症性疾病，主要包括溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis, UC）和克罗恩病（Crohn Disease, CD）。中国是亚洲IBD发病率最高的国家（约3.44/10万人）。IBD作为一种多因素导致的"肠漏"疾病，与免疫系统功能障碍和自身免疫诱导的肠道高渗透性密切相关。研究发现76例IBD患者中29例（38%）存在不同程度HL，提示HL可能是IBD的肠外表现（EIM）之一。

研究方法

本研究采用孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）方法，利用欧洲IEU数据库和芬兰数据库的GWAS汇总数据，选取与CD（P<5×10^-8）、UC（P<5×10^-6）及自身免疫性（P<5×10^-9）显著相关的单核苷酸多态性（SNPs）作为工具变量（IVs）。通过逆方差加权（IVW）、MR-Egger回归、加权中位数（WME）、简单模式（SM）和加权模式（WM）等方法进行因果推断，并采用Cochran Q检验、MR-PRESSO和留一法进行敏感性分析。所有SNPs的F统计量均大于10，满足强工具变量要求。

研究结果

遗传工具变量筛选

经剔除不相容等位基因和混杂因素后，最终纳入21个CD相关SNPs、28个UC相关SNPs及56个自身免疫性相关SNPs进行后续分析。

因果关联分析

IVW结果显示CD是HL的风险因素（OR: 1.045, 95%CI: 1.007–1.086, P=0.019），UC也是HL的风险因素（OR:1.370, 95%CI: 1.027–1.828, P=0.031）。CD与自身免疫性（OR: 1.005, 95%CI: 1.003–1.008, P<0.001）、UC与自身免疫性（OR: 1.092, 95%CI: 1.051–1.135, P<0.001）以及自身免疫性与HL（OR: 2.898, 95%CI: 1.048–8.009, P=0.040）均存在显著正相关。

中介效应分析

中介分析显示自身免疫性在CD与HL（P=0.127）及UC与HL（P=0.083）之间均未发挥显著中介作用，表明IBD对HL的风险增加是直接效应。

敏感性分析

异质性检验表明CD与自身免疫性、UC与自身免疫性分析中存在异质性（P<0.05），但MR-PRESSO检测未发现水平多效性（P>0.05）。其他关联分析均无异质性和多效性问题。

讨论

本研究通过MR方法证实了IBD（包括CD和UC）与HL之间的因果关联，与临床观察研究结论一致。IBD相关的局部或全身免疫病理改变可能是HL的潜在机制，但本研究未发现自身免疫性在其中的中介作用。可能其他介质如炎症标志物在IBD与HL的关联中发挥重要作用。

研究的优势在于采用MR设计有效避免了观察性研究中的混杂偏倚和反向因果关系。局限性包括未对HL进行亚型分类、人群种族差异（欧洲与芬兰数据）以及未深入探讨IBD与HL的作用机制。自身免疫性作为复合终点可能掩盖疾病特异性效应。

结论

本研究为IBD与HL的因果关联提供了遗传学证据，表明CD和UC可直接增加HL风险，而自身免疫性并非中介因素。这些发现为IBD相关HL的机制研究提供了新方向，后续需进一步开展实验研究验证相关机制。