肝素诱导的血小板减少症（HIT）在血液透析患者中的诊断与管理策略：一例罕见病例报告与文献综述

本综述深入探讨了肝素诱导的血小板减少症（HIT）这一罕见但严重的免疫介导药物反应，通过一例69岁女性血液透析患者的详细病例，系统阐述了其临床表现（如血小板显著减少、动静脉瘘血栓形成及急性过敏反应）、诊断标准（4T评分系统与HIT IgG抗体检测）及管理策略（立即停用肝素并转换为阿加曲班等非肝素抗凝剂）。文章强调了在透析启动初期密切监测血小板计数的重要性，并为HIT的早期识别与个体化抗凝治疗提供了重要临床见解，对提升透析患者安全管理具有显著意义。

　　

引言

肝素诱导的血小板减少症（Heparin-Induced Thrombocytopenia, HIT）是一种罕见但严重的免疫介导性疾病，其特征是在使用肝素药物后出现血小板计数显著下降（通常较基线下降超过50%），并伴有高凝状态或血栓形成。该病症通常在开始肝素治疗后的5至10天内发生，绝对血小板计数罕见低于20 × 10⁹/L。HIT与肝素依赖性、血小板激活的IgG抗体相关，其发病率在接受肝素治疗的患者中估计在0.1%至5.0%之间，其中普通肝素的发病率较高（1.0%-5.0%），低分子量肝素则较低（0.1%-1.0%）。最高发病率见于女性患者，尤其是在骨科或心脏手术后使用低分子量肝素抗凝的情况。肝素类药物广泛应用于血液透析治疗中，以防止体外循环回路中的血液凝固。本报告通过一例病例，详细描述了HIT在维持性血液透析患者中的表现，包括显著血小板减少、动静脉瘘（Arteriovenous Fistula, AVF）血栓形成以及急性过敏反应。

病例报告

患者为69岁女性，干体重60 kg，有2型糖尿病和高血压病史。2022年5月30日，她因双下肢水肿加重及血清肌酐水平升高就诊。肾功能分析显示尿素水平33.18 mmol/L，血清肌酐920 μmol/L。外周血检查显示白细胞5.43 × 10⁹/L，血小板193 × 10⁹/L，血红蛋白70 g/L。肾脏超声显示双肾萎缩，提示慢性肾脏病。患者被诊断为“慢性肾衰竭”，并于2022年5月31日开始接受血液透析治疗，使用低分子量肝素进行抗凝。入院7天后，在左桡动脉和头静脉之间建立了动静脉瘘分流术。复查血常规显示血红蛋白82 g/L，血小板231 × 10⁹/L。

2022年6月10日（暴露于肝素后第10天），血常规显示血红蛋白93 g/L，血小板107 × 10⁹/L。由于左前臂自体动静脉瘘血栓形成和闭塞，接受了手术治疗。使用Fogarty导管成功从瘘静脉中取出血栓，并进行了自体动静脉瘘重建术。因透析期间透析器和回路凝血，从6月13日起将低分子量肝素剂量增加至4100 IU。6月15日（暴露于肝素后15天，抗凝剂剂量增加后2天）和6月17日，患者出现可耐受且自行缓解的胸部不适。

2022年6月20日血液透析期间，治疗开始约10分钟后，患者出现大量出汗、胸闷、呼吸急促和声音嘶哑。生命体征记录为体温36.7°C，心率90次/分，呼吸频率30次/分，血压157/78 mmHg，外周血氧饱和度86%。怀疑急性过敏反应，给予地塞米松5 mg静脉注射，鼻导管吸氧，并暂停血液透析。此外，更换了透析器和血液回路，并用1500 mL生理盐水冲洗体外循环。2分钟后患者症状改善，生命体征为心率82次/分，呼吸频率18次/分，血压145/77 mmHg，血氧饱和度97%。全血细胞计数显示血小板水平下降至50 × 10⁹/L。约1小时后，患者在不使用任何抗凝剂的情况下重新开始透析。

患者4T预测评分系统（4T评分）为8分，提示HIT高风险。评分详情包括：血小板计数下降>50%且最低点≥20 × 10⁹/L（2分）；血小板在开始肝素后第10天下降（2分）；新发静脉血栓（动静脉瘘血栓闭塞）和肝素推注后急性全身反应（2分）；无其他原因解释血小板下降（2分）。基于病史和临床表现，怀疑HIT，停用低分子量肝素。2022年6月22日，开始使用枸橼酸抗凝进行血液透析和导管封管，并送检HIT相关IgG抗体。复查血常规显示血红蛋白97 g/L，血小板118 × 10⁹/L。6月24日，HIT相关IgG抗体检测结果为阳性，光密度值1.64（酶联免疫吸附测定法，参考范围<0.40）。6月26日随访血常规显示血红蛋白98 g/L，血小板180 × 10⁹/L（高于150 × 10⁹/L）。肝功能检查显示总胆红素6.8 μmol/L，直接胆红素1.2 μmol/L，间接胆红素5.6 μmol/L，丙氨酸氨基转移酶11 U/L，天冬氨酸氨基转移酶16 U/L。6月27日血液透析期间，抗凝剂切换为阿加曲班注射液，并使用10%氯化钠注射液进行导管封管。7月22日，加用利伐沙班片口服抗凝（15 mg每日两次），并使用尿激酶进行导管封管。9月12日开始无阿加曲班的血液透析，过程顺利，患者无显著不适。2023年1月18日，血液透析血管通路转换为左前臂自体动静脉瘘。

讨论与结论

HIT主要是一种抗体介导的不良反应，发生在使用肝素药物期间，其特征是血小板计数减少，并可导致静脉和动脉血栓形成，如深静脉血栓、肺栓塞、心肌梗死、缺血性卒中、外周动脉血栓和肢体组织坏死，严重时甚至导致患者死亡。据报道，约50%的HIT患者会发生血栓形成，新发静脉血栓事件与动脉血栓事件的比例约为4:1。HIT分为两型：HIT-Ⅰ和HIT-Ⅱ。HIT-Ⅰ通常发生在暴露于肝素后2天内，导致血小板轻度减少，通常不低于100 × 10⁹/L，不引起血栓或出血，血小板计数可自行恢复，无需停用肝素或特殊治疗，可能由肝素直接引起的非免疫血小板聚集导致，无临床意义。HIT-Ⅱ通常发生在暴露于肝素后5至10天，大多数情况下血小板计数较基线下降超过50%，通常绝对计数低于150 × 10⁹/L，且一般不低于20 × 10⁹/L，可伴有血栓和栓塞等并发症，部分患者可能出现急性全身反应，如大量出汗、寒战、发热、胸闷、呼吸困难、声音嘶哑、心动过速、高血压或低血压以及血氧饱和度下降。HIT-Ⅱ是免疫介导的，其可能机制如下：血小板因子4（Platelet Factor 4, PF4）从激活的血小板α颗粒中释放后与肝素结合发生构象变化，形成PF4-肝素复合物（PF4-H），暴露PF4上的新抗原表位，刺激B淋巴细胞产生抗PF4-H抗体（即HIT抗体）。这些IgG型抗体与PF4-H结合形成IgG-PF4-H复合物，然后与血小板上的Fcγ受体（FcγRIIa）结合，触发血小板聚集和释放促凝微粒，增强凝血酶生成。此外，IgG-PF4-H复合物与中性粒细胞上的Fc受体（FcγRIIa）结合，导致释放细胞外陷阱，与血小板、红细胞、PF4和血管性血友病因子相互作用；还与单核细胞上的FcγRI结合，触发组织因子释放，进而激活凝血级联并增强凝血酶产生。血管内皮细胞损伤也释放组织因子，显著放大凝血酶生成。上述因素相互作用增强血小板激活和聚集，并增加凝血酶生成，促进血栓形成。网状内皮系统（包括脾、肝和骨髓）识别并清除被HIT IgG结合的血小板。此外，血栓形成过程中的血小板消耗是血小板减少的另一原因。值得注意的是，感染、糖尿病、肾脏疾病、创伤和心肺体外循环也可导致PF4水平升高。

HIT的诊断依赖于肝素暴露史、临床表现和血小板计数显著下降的组合，伴或不伴血栓形成。还需与血栓性血小板减少性紫癜、免疫性血小板减少性紫癜、药物或感染引起的血小板减少症、EDTA诱导的血小板聚集等疾病鉴别。目前，HIT的标准诊断方法包括4T评分结合动态监测血小板计数，以及HIT抗体检测和/或血小板功能检测进行排除和确认。4T评分系统包括4个标准：血小板减少程度、血小板下降与肝素暴露的时间关系、是否存在血栓或其他HIT后遗症，以及是否存在其他导致血小板减少的原因。4T评分≤3分、4-5分和6-8分分别表示HIT可能性低（<1%）、中（约10%）和高（约50%）。如果临床怀疑HIT且4T评分≥4分，可进行HIT IgG特异性抗体检测。诊断确认条件如下：如果4T评分4-5分且HIT IgG特异性抗体阳性且光密度值≥2.0，或4T评分6-8分且HIT IgG特异性抗体阳性且光密度值≥1.5。如果光密度值低于2.0（4T评分4-5分）或1.5（4T评分6-8分），需进一步血小板功能检测验证。需认识到HIT IgG特异性抗体阴性具有重要排除价值，当检测阴性时可有效排除HIT。文献报道，维持性血液透析患者中抗HIT IgG特异性抗体的患病率在3.0%至12.9%之间，可能与其长期暴露于肝素相关，但仅少数患者发展为HIT，因此仅抗HIT IgG特异性抗体阳性不足以诊断HIT。

一旦确认HIT，应立即停用所有含肝素药物。如果出现血栓或栓塞，可给予尿激酶或阿替普酶等溶栓药物。停用含肝素药物后，血小板计数通常在2-3天内开始上升，并在1周内恢复正常。HIT IgG特异性抗体在循环中存留约50至85天，通常不超过100天。同时，有报道称HIT IgG抗体可在患者体内长期存留，部分阳性持续1.5至4年。在HIT发作后100天内再次使用普通肝素或低分子量肝素可能引发急性全身过敏反应。因此，如果中度或高度怀疑HIT，应立即停用普通肝素或低分子量肝素，并避免在透析前回路和透析器预冲中使用肝素。对于HIT抗体转阴后再次使用肝素存在争议，ACCP指南建议心脏手术患者短期使用肝素，但经皮冠状动脉介入治疗患者首选非肝素抗凝剂。对于血液透析患者，不建议在HIT抗体转阴后再次使用肝素，因为再次使用可能发生急性全身过敏反应的风险高。幸运的是，临床上有几种非肝素抗凝剂可作为有效替代。对于难治性HIT，特别是转换为非肝素抗凝剂治疗后血小板恢复缓慢、处于严重高凝状态或反复缺血性卒中的患者，静脉注射免疫球蛋白或血浆置换可能是治疗选择。常见剂量为0.4 g/kg/天，连续5天，或1.0 g/kg/天，连续2天。早期治疗（在转换为非肝素抗凝剂后7-14天内开始）可能有助于减少后遗症。

普通肝素和低分子量肝素是血液透析治疗中最常用的抗凝剂，用于维持滤器和体外循环回路的通畅。血液透析患者使用肝素抗凝时，HIT的发病率在初始阶段最高，在维持阶段显著降低。终末期肾病患者HIT的确切发病率尚不明确，Kaur等报道住院终末期肾病患者使用肝素期间的发病率为4.6%，Yamamoto等发现血液透析患者在开始常规肝素抗凝治疗59天内诊断为HIT的比率为3.9%，Mya等建议使用普通肝素抗凝的血液透析患者发病率为1.0%，Doi等研究表明使用低分子量肝素抗凝的血液透析患者发病率为0.6%。对于患有HIT的血液透析患者，推荐使用枸橼酸钠或阿加曲班作为替代抗凝剂。阿加曲班主要通过肝脏代谢，因此肾功能损害患者无需调整剂量，但肝功能损害患者需要减少剂量。间歇性肾脏替代治疗可在无负荷剂量下进行，肝功能正常患者维持输注速率不应超过10 μg/kg/min，从2 μg/kg/min开始。对于肝功能障碍（如血清总胆红素≥25.6 μmol/L）、心力衰竭、严重全身性水肿或心脏术后患者，初始输注速率应在0.5至1.2 μg/kg/min之间。应在每4小时透析结束时评估凝血功能，并根据活化部分凝血活酶时间（APTT）水平调整下一次治疗的剂量，目标APTT水平应为基线值的1.5至3.0倍，且不超过100秒。对于需要连续肾脏替代治疗的多器官功能障碍危重患者，应给予100 μg/kg的负荷剂量，随后以0.5 μg/kg/min的速率开始阿加曲班维持输注，并根据APTT水平每2-4小时调整剂量，以维持APTT水平在基线值的1.5至3.0倍。

当HIT血液透析患者病情稳定且血小板计数恢复至基线水平或≥150 × 10⁹/L时，可考虑转换为华法林或其他新型口服抗凝剂（如达比加群、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班）。华法林起效慢，通常需要3-5天才能发挥抗凝作用，因此建议在开始华法林治疗时与非肝素抗凝剂重叠使用至少5天，初始剂量不超过3 mg/天，需定期监测国际标准化比值，目标范围2.0至3.0。新型口服抗凝剂具有给药方便、无需定期监测国际标准化比值的优点，其中利伐沙班在HIT患者中应用经验最广泛，许多研究报道其安全性和有效性。研究发现，利伐沙班可进一步缓解HIT患者血小板计数下降并减少血栓事件发生率。推荐利伐沙班初始剂量15 mg，每日两次，一旦血小板计数正常化或急性血栓事件发生21天后，剂量应减少至20 mg每日一次。Aly等报道一例有HIT病史的维持性血液透析患者在感染COVID-19后发生肺栓塞，使用阿哌沙班2.5 mg每日两次治疗，3个月内效果满意。Trujillo Agudelo等记录一例慢性肾病患者被诊断为右腿急性肢体缺血继发于股动脉闭塞性血栓并接受手术取栓术，该患者术后使用肝素治疗后发生HIT，使用阿哌沙班2.5 mg每日两次治疗，血小板计数逐渐恢复，无进一步血栓事件。我们系统检索了相关文献，共回顾6篇论文，包括10例患者，其基本信息、血栓事件和治疗如表2所示。

局限性

本病例报告的局限性在于停用低分子量肝素后未持续监测HIT抗体滴度的变化，持续监测本可以帮助我们更好地了解患者的临床进展。未来，我们将改进对HIT抗体滴度的跟踪，以更好地了解此类患者的病情。

作者贡献

概念化：张夏明；数据管理：张夏明、周蜜、吴平、陈英吉；形式分析：张夏明；监督：严菊珍；初稿写作：张夏明；审阅与编辑：张夏明、严菊珍。