综述：具核梭杆菌与非编码RNA：在结直肠癌中协调致癌通路

本综述深入探讨了具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）与宿主非编码RNA（ncRNAs）在结直肠癌（CRC）中的复杂互作机制。文章系统阐述了F. nucleatum通过调控多种miRNAs（如miR-1246、miR-135b）、lncRNAs（如NEAT1）和circRNAs，激活Wnt/β-catenin、PI3K/AKT等关键信号通路，从而驱动肿瘤增殖、免疫逃逸和化疗耐药。作者进一步探讨了基于微生物组的疗法（如益生菌、粪菌移植FMT）通过调节菌群逆转ncRNA失调的潜力，为CRC的 biomarker发现和靶向治疗提供了新视角。

　　

引言

结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）是全球范围内癌症相关死亡的主要原因之一，其发病机制与肠道微生物组的失调密切相关。在众多微生物因子中，具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）作为一种重要的病原体，频繁在CRC组织中被检测到，并与疾病晚期和不良预后相关。近年来，研究表明F. nucleatum与宿主非编码RNA（non-coding RNAs, ncRNAs）之间存在复杂的相互作用，这些ncRNAs包括微RNA（microRNAs, miRNAs）、长链非编码RNA（long non-coding RNAs, lncRNAs）和环状RNA（circular RNAs, circRNAs），它们在调节CRC生物学过程中扮演关键角色。

具核梭杆菌的特性及其在CRC中的角色

具核梭杆菌是一种革兰氏阴性厌氧细菌，其形态呈梭形，属于梭杆菌门。它通常存在于人类口腔菌群中，尤其在牙菌斑中常见。然而，当它迁移到肠道时，可能通过多种机制促进CRC的发生和发展。研究发现，F. nucleatum在CRC组织中的丰度比正常组织高 up to 400倍，且与腺瘤进展为癌变相关。其在晚期肿瘤（III和IV期）中的水平更高，突显了其在疾病进展中的 aggressiveness。

F. nucleatum的致病机制涉及多种毒力因子，例如FadA和Fap2。FadA是一种表面粘附素，通过结合宿主细胞的E-cadherin，激活Wnt/β-catenin信号通路，从而促进肿瘤细胞增殖。Fap2则通过与Gal-GalNAc结合，并抑制TIGIT免疫受体，帮助细菌 evade 免疫监视。此外，F. nucleatum还产生短链脂肪酸（SCFAs）和硫化氢（H₂S），这些代谢物可能加剧炎症和 alter 肠道菌群组成，为肿瘤生长创造有利环境。

非编码RNA在CRC中的调控作用

非编码RNA是基因表达的关键调控因子，不编码蛋白质，但在细胞过程中发挥重要作用。在CRC中，ncRNAs的失调常见，它们可作为致癌基因或肿瘤抑制因子，影响诸如上皮间质转化（Epithelial-Mesenchymal Transition, EMT）、血管生成和免疫逃逸等过程。具体来说：

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  miRNAs（如miR-1246、miR-135b）通过靶向特定mRNA，调节Wnt/β-catenin、PI3K/AKT等信号通路。
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  lncRNAs（如NEAT1）通过 scaffold 机制，增强 oncogenic 信号。
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  circRNAs（如hsa_circ_0004085）通过稳定mRNA，促进化疗耐药。

F. nucleatum感染可 alter 这些ncRNAs的表达 profile，从而 disrupt 细胞通路，促进肿瘤发展。例如，F. nucleatum upregulates miR-1246，后者抑制GSK3β，导致β-catenin积累和EMT激活。

F. nucleatum与ncRNAs的互作机制

F. nucleatum通过调控ncRNAs，影响多个关键信号通路，具体包括：

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  Wnt/β-catenin通路：F. nucleatum增加miR-1246、miR-92b-3p和miR-27a-3p的表达，这些miRNAs靶向GSK3β，导致β-catenin核积累，激活迁移、侵袭和EMT。miR-135b通过TCF4/β-catenin复合体上调，抑制KLF13，增强对 cisplatin 的抗性。
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  PI3K/AKT通路：F. nucleatum upregulates miR-21，抑制PTEN，从而增强PI3K/AKT信号，促进肿瘤增殖。在携带KRAS突变的肿瘤中，这种效应更为显著。此外，miR-135b、miR-22和miR-28-5P也参与调控。
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  NF-κB信号通路：F. nucleatum诱导miR-31表达，通过磷酸化p65结合其启动子，抑制STX12和自噬，同时靶向eIF-4EBP1/2，增强细胞增殖。miR-1322的上调下调CCL20， modulate 炎症反应。lncRNA KRT7-AS通过NF-κB激活，促进KRT7表达，驱动肺转移。
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  TGF-β/Smads通路：F. nucleatum下调miR-122-5p，导致fucosyltransferase 8（FUT8）上调，增强TGF-β1/Smads信号，促进EMT和转移。
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  其他通路：包括自噬（通过miR-18a和miR-4802下调）、Sonic Hedgehog（SHH）信号（通过miR-361-5p下调）、m6A RNA甲基化（通过miR-4717上调）和c-Met信号（通过miR-139-5p下调）。这些机制共同促进化疗耐药、干细胞特性和肿瘤生长。

临床意义与治疗策略

F. nucleatum在CRC组织中的存在与较差的患者预后相关，包括癌症复发风险增加和生存率降低。其与化疗抗性也有关联，可能通过 modulate 肿瘤微环境导致治疗失败。针对F. nucleatum的策略，如抗生素或抗菌剂，可能改善化疗效果。

新兴的微生物组疗法，如益生菌和粪菌移植（Fecal Microbiota Transplantation, FMT），显示出 promise 在调节肠道菌群和 potentially reverse ncRNA失调。例如：

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  益生菌（如Lactobacillus gasseri）通过产生过氧化氢（H₂O₂）抑制F. nucleatum生长。
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  FMT从健康供体移植菌群，减少F. nucleatum丰度和毒力， restore 微生物多样性，增强抗肿瘤免疫力。

临床研究表明，FMT combined with 免疫检查点阻断可改善微生物多样性和CD8⁺ T细胞浸润，在微卫星稳定转移性CRC中减缓肿瘤进展。

结论

F. nucleatum与ncRNAs之间的动态互作在CRC中构成了一个复杂的分子网络，驱动疾病发生、进展和治疗抗性。尽管当前研究揭示了F. nucleatum通过毒力因子和代谢物 orchestrate oncogenic 通路，但许多知识 gap hinder 临床转化。未来研究应聚焦于 longitudinal 多组学分析，开发 targeted 抑制剂（如针对FadA的小分子或RNA疗法），以及评估益生菌和FMT作为ncRNA调节剂的潜力。通过 interdisciplinary 努力，针对F. nucleatum-ncRNA轴的研究有望为CRC诊断和治疗提供创新策略，改善患者 outcomes。