古洪注射液上市后安全性再评价：中国3万例多中心前瞻性真实世界研究揭示过敏反应风险因素与临床安全性

为解决中药注射液安全性证据不足的问题，研究人员开展古洪注射液(Guhong Injection)上市后安全性评价，通过3万例多中心前瞻性真实世界研究，发现总体不良事件(AE)发生率为2.23‰（CIOMS分级为罕见），主要临床表现为皮肤瘙痒(0.53‰)和皮疹(0.43‰)，并首次证实民族、用药频率、禁忌症和过敏史是AE发生的独立风险因素(OR=3.25-9.37)，为临床安全用药提供了重要依据。

　　

在全球传统药物特别是注射剂型日益融入主流医疗体系的背景下，其安全性问题受到越来越广泛的关注。国际组织多次强调未受严格监管的草药带来的风险，呼吁建立强有力的药物警戒机制。在中国，中药注射剂的上市后监测（Post-marketing surveillance, PMS）已成为识别和降低相关风险的关键手段，此前已促使血塞通、丹红等注射液进行安全性再评价和说明书修改。古洪注射液作为一种基于红花（safflower）的传统中药，多年来已常规用于心脑血管疾病治疗，其应用范围从冠状动脉微血管疾病扩展到急性缺血性脑卒中，成为临床实践中的常用药物。大量随机试验表明，红花类注射液（包括古洪）已纳入数千名脑卒中患者，这凸显了进行全面上市后安全性监测的必要性。

古洪注射液（国药准字H22026638）由通化古洪药业有限公司开发，是红花提取物与N-乙酰-L-谷氨酰胺（N-acetyl-L-glutamine）的复合制剂，每毫升含红花0.5克和N-乙酰-L-谷氨酰胺30毫克。其主要有效成分包括乙酰谷氨酰胺、尿苷、腺苷、鸟苷、紫丁香苷、羟基红花黄色素A（hydroxysafflor yellow A）和脱水红花黄色素B等。红花（Carthamus tinctorius L.）具有扩张冠状动脉、改善缺血、抗凝血、抗血栓、抗氧化和抗炎等多种生物活性。然而，中药注射液的不良反应（ADRs）报告最常见的是过敏/皮肤反应（如皮疹、瘙痒）和呼吸道症状（如呼吸困难、胸闷），但在广泛多样患者群体中的全面安全性数据仍然有限。

为填补这一空白，邓家玉等人开展了一项上市后再评价研究，旨在阐明古洪注射液在真实世界中的安全性特征，为临床安全有效用药提供证据。该研究采用医院集中监测（hospital-based centralized monitoring）这一真实世界研究方法，于2019年10月至2022年12月期间，在全国31家医院对使用古洪注射液的合格患者进行前瞻性、多中心、大规模、基于登记系统的监测。研究共纳入3万例病例，报告81例不良事件（AEs），涉及67例患者，发生率为2.23‰。其中60例（89.55%）为首次使用古洪注射液的患者。最常见的ADR是过敏反应，发生率为1.13‰，主要表现为皮肤瘙痒（0.53‰）和皮疹（0.43‰）。多因素无条件逻辑回归分析显示，民族、用药频率、禁忌症和过敏史与AEs发生显著相关。

总体而言，古洪注射液的AE发生率根据国际医学科学组织理事会（CIOMS）指南被归类为罕见（uncommon）。过敏反应，特别是皮肤瘙痒和皮疹，是最常观察到的ADRs。民族、用药频率、禁忌症和过敏史等因素被确定为导致AEs发生的因素，为确保古洪注射液的临床安全使用提供了重要见解。该研究为国际药物警戒实践提供了大规模真实世界安全性数据，支持患者特异性风险分层，并可能为不同人群注射治疗的风险最小化措施提供信息。

研究人员采用的主要技术方法包括：基于31家医院（22家西医院、8家中医院和1家蒙医医院）的前瞻性集中监测系统，使用标准化观察表（筛查卡和监测表）收集数据；通过三层质量控制体系（现场监查、质量控制部门审核和项目单位集中检查）确保数据质量；采用逻辑回归模型调整年龄、性别、民族、基础疾病、过敏史、输液速度、溶剂类型和合并用药等混杂因素；依据国家药品监督管理局（NMPA）和WHO-UMC标准进行不良事件因果关系评估；并通过电话或随访进行6个月治疗后随访以捕获延迟性不良事件。样本量计算基于“三法则”（rule of three），计划观测3万例以检测罕见ADRs（1/10,000至1/1,000）。

监测单位和患者纳入

研究从31家医院纳入3万例患者，包括22家西医院、8家中医院和1家蒙医医院，各医院病例数从108到3500例不等。患者诊断以心脑血管疾病为主，前三位诊断为脑梗死（63.07%）、高血压（46.27%）和冠状动脉粥样硬化性心脏病（38.37%），多数患者有多个诊断。

人口学特征

患者中男性15426例（51.42%），女性14574例（48.58%），年龄范围9至105岁，平均年龄65.60±13.75岁，中位年龄67岁。2026例（6.75%）报告有药物过敏史，但无一例对红花或古洪注射液成分已知过敏。

AE因果关系评估

81例AEs中，评估为可能无关20例、可能相关15例、很可能相关26例、肯定相关19例、待评价1例、无法评价0例。可能相关及以上的AEs共46例（60次发生），占全部AEs的68.66%，AE发生率为1.53‰（46/30000），其中41例（89.13%）为首次用药者，40例（86.96%）为首次发生AE。

AE发生率和临床表现

AEs中最常见的是皮肤及皮下组织 disorders（29次发生，占35.80%），主要表现为皮肤瘙痒和过敏性皮疹；其次是全身性 disorders及给药部位各种反应（19次）和呼吸系统、胸及纵隔 disorders（8次）。按表现系统分类，古洪注射液相关AEs主要为过敏反应（42例，发生率1.40‰），其中皮疹（0.80‰）和皮肤瘙痒（0.67‰）是主要表现。死亡7例（死亡率0.023%），均评估为可能无关，死因主要为严重脑血管疾病、多器官功能衰竭、心肌梗死和恶性肿瘤等基础疾病。

AE发生时间

从开始用药到发生AEs的时间为5分钟至9天，其中32例（39次发生，47.76%）发生在用药后30分钟内，30例（37次发生，44.78%）发生在0.5至24小时内，强调用药初期密切监测的重要性。

AE严重程度

46例AEs中，轻度36例（78.26%），中度7例（15.22%），重度3例。60次AE发生中，轻度47次（78.33%），中度10次（16.67%），重度3次。

AE管理

AEs主要导致停药（43例/56次发生，93.48%/93.33%），3例/4次（6.52%/6.67%）继续用药。71.74%的患者（33/46）接受了治疗措施，主要为抗组胺药（如氯雷他定、苯海拉明）和全身性皮质类固醇（如地塞米松、甲基强的松龙），无需使用肾上腺素，无过敏反应病例。

AE结局

治疗后，23例/31次（50.00%/51.67%）痊愈，22例/27次（47.83%/45.00%）好转，1例/2次（2.17%/3.33%）仍在治疗中。

因素分析

多因素逻辑回归显示，民族（非汉族 vs. 汉族，OR=3.25）、用药次数（OR=0.92）、禁忌症（OR=9.37）和过敏史（OR=3.42）是AE发生的独立风险因素。用药次数增加与风险降低相关，可能反映了发生AE后临床停药的情况。

不同用药情况下AE发生率分布

分析表明，配液至给药时间（以30分钟为界）、静脉滴速（<30、30-60、>60滴/分钟）、给药剂量（<10mL、10-20mL、>20mL）和合并用药（同瓶或同组）对AE发生率无显著影响（P>0.05），而用药频率（P<0.001）和用药时长（P<0.001）有显著差异，用药次数少于5次和用药时长小于10天的患者AE发生率较高。

研究结论表明，古洪注射液的整体AE发生率属罕见级别，安全性良好，与丹红注射液（3.50‰）和冻干血塞通注射液（0.13‰）的上市后监测数据相当，也符合国际非中药注射剂（如肠胃外抗生素和生物制剂）的AE发生率范围（1‰至10‰）。过敏反应是最常见的ADR，多发生在用药初期，临床需重点监测高危人群（如有过敏史、非汉族、有禁忌症者）。因素分析为风险分层提供了依据，支持个性化用药策略。尽管研究存在局限性（如少数民族样本量小、未系统研究药物相互作用、观察期短、可能 underreporting 等），但通过严格质量控制和标准化流程，结果可靠，对ADR监测具有重要参考价值。

未来需建立全国性PMS电子平台，加强长期安全性监测和罕见AE检测；制定首次用药指南，包括预处理筛查和用药后监测协议；考虑限制有特定基础疾病患者的用药，以最大化获益并最小化风险。该研究为中药注射液的国际整合提供了安全性证据，推动了药物警戒实践的发展。