TPD52作为胃癌免疫治疗新靶点：调控增殖转移与免疫微环境的机制及临床价值

本研究针对胃癌免疫治疗响应率低的问题，探讨了新型免疫检查点TPD52在胃癌中的功能机制。通过多组学分析发现TPD52与免疫细胞浸润及检查点基因表达显著相关，实验证实其促进胃癌细胞增殖、迁移和侵袭，血清检测显示TPD52联合CEA/CA199可提升诊断效能（AUC=0.743），为胃癌免疫治疗提供了新的生物标志物和治疗靶点。

　　

癌症已成为威胁人类健康的头号杀手，尽管免疫检查点抑制剂（ICIs）如抗PD-1、抗PD-L1和抗CTLA-4等药物在肿瘤治疗中取得重大突破，但仍有相当比例的患者无法从中受益。寻找新的免疫检查点成为提高免疫治疗效果的关键。肿瘤蛋白D52（TPD52）作为一种新型免疫检查点，在T细胞、B细胞和NK细胞中表达，但其在胃癌中的作用机制和临床价值尚不明确。

为了深入探究TPD52在胃癌中的功能，研究人员开展了一项综合研究。他们利用TCGA和GEO数据库分析了TPD52在多种肿瘤中的表达特征和预后价值，通过免疫浸润分析探讨其与肿瘤微环境的关系，并采用细胞实验验证了TPD52对胃癌细胞生物学行为的影响，最后通过临床样本分析评估了其诊断价值。

研究采用的主要技术方法包括：1）基于TCGA和GEO数据库的生物信息学分析；2）免疫细胞浸润评估（使用TIMER、ESTIMATE和CIBERSORT算法）；3）细胞功能实验（CCK-8、克隆形成和Transwell实验）；4）临床样本验证（收集60对胃癌患者和健康捐赠者的血清样本，通过qRT-PCR检测表达水平）；5）统计学分析（包括生存分析、ROC曲线分析等）。

表达景观分析揭示TPD52在胃癌中高表达

通过分析TCGA和GEO数据集，研究人员发现TPD52在多种肿瘤组织中存在异常表达。在胃癌（STAD）中，TPD52的表达显著高于癌旁正常组织，且其表达水平与肿瘤分期呈正相关，晚期胃癌中表达更高。这表明TPD52可能与胃癌的进展和恶性程度相关。

TPD52表达影响肿瘤患者预后

生存分析显示，TPD52的表达水平与多种肿瘤的预后显著相关。在ESCA和STAD（胃癌）中，TPD52高表达与较差的总体生存期（OS）相关；而在BLCA和SKCM中，高表达却预示着更好的预后。这种差异表明TPD52在不同肿瘤微环境中可能扮演着不同的角色。

TPD52与免疫细胞浸润密切相关

研究人员发现TPD52表达与肿瘤微环境中的免疫细胞浸润程度存在显著相关性。在ESCA、STAD和READ中，TPD52表达与基质评分、免疫成分丰度和肿瘤纯度呈负相关。具体而言，TPD52表达与CD8⁺ T细胞和B细胞的浸润呈负相关，而与中性粒细胞和内皮细胞的浸润呈正相关。这表明TPD52可能通过调节免疫细胞浸润影响肿瘤免疫微环境。

TPD52在不同分子和免疫亚型中差异表达

研究还发现TPD52在不同分子亚型和免疫亚型中的表达存在显著差异。在ESCA、STAD和COAD中，TPD52在高度突变-indel（HM-indel）分子亚型中表达最高。在免疫亚型方面，TPD52在STAD和COAD的C2（IFN-γ主导）亚型以及ESCA的C4（淋巴细胞耗竭）亚型中表达最高。这些发现为理解TPD52在肿瘤免疫调节中的复杂功能提供了新的视角。

TPD52与免疫检查点基因显著相关

研究人员进一步探讨了TPD52与多种免疫检查点基因表达的相关性。结果显示，TPD52与BTLA、LAG3、PDCD1（PD-1）、CD274（PD-L1）、CTLA4和TIGIT等免疫检查点基因的表达呈正相关。特别值得注意的是，TPD52与CD276表达呈强正相关，而CD276已被证明能够抑制CD8⁺ T细胞浸润。这些发现表明TPD52可能通过调节免疫检查点表达影响免疫治疗效果。

TPD52促进胃癌细胞增殖、迁移和侵袭

通过体外实验，研究人员证实了TPD52对胃癌细胞恶性生物学行为的促进作用。在AGS和HGC-27胃癌细胞系中敲低TPD52后，细胞的增殖、迁移和侵袭能力均显著降低。CCK-8实验和克隆形成实验显示，TPD52敲低后细胞增殖受到抑制；Transwell实验表明细胞的迁移和侵袭能力明显下降。这些结果直接证明了TPD52在促进胃癌进展中的重要作用。

血清TPD52具有胃癌诊断价值

临床样本分析显示，胃癌患者血清中TPD52 mRNA表达水平显著高于健康捐赠者（P=0.0061）。ROC曲线分析表明，血清TPD52单独检测的AUC为0.653，而当与CEA和CA199联合检测时，AUC提高至0.743（P=0.001），显著提高了胃癌的诊断效率。这表明TPD52作为一种新的血清生物标志物，在胃癌诊断中具有重要价值。

TPD52相关信号通路分析

基因集富集分析（GSEA）显示，TPD52表达与CDH17基因呈正相关，而CDH17已被报道作为胃肠道肿瘤的相关抗原可用于CAR-T细胞治疗。KEGG通路分析表明，TPD52可能通过氧化磷酸化和MAPK信号通路参与胃癌的发生发展。这些发现为理解TPD52的作用机制提供了新的线索。

研究结论与讨论部分强调，TPD52作为一种新型免疫检查点，在胃癌中发挥着多重重要作用。它不仅通过调节细胞增殖、迁移和侵袭促进胃癌进展，还通过影响免疫细胞浸润和免疫检查点表达塑造肿瘤免疫微环境。血清TPD52检测联合传统肿瘤标志物可显著提高胃癌的诊断效率。这些发现表明TPD52不仅是一个有前景的胃癌预后生物标志物，更可能成为免疫治疗的新靶点。

然而，研究也存在一些局限性，如使用的胃癌细胞系数量有限，缺乏体内实验验证TPD52的免疫调节功能等。未来需要通过奥沙利铂、地西他滨或抗PD-1联合治疗等体内功能实验进一步证实TPD52在肿瘤微环境中的免疫调节机制，为临床治疗靶点的开发提供更坚实的科学依据。

该研究由南京医科大学附属宿迁第一人民医院检验科主导完成，发表在《BMC Gastroenterology》期刊上，为胃癌的免疫治疗提供了新的思路和靶点。