综述：双硫死亡机制及其在癌症代谢重编程中的治疗意义与未来展望

本综述系统探讨了程序性细胞死亡新形式——双硫死亡（disulfidptosis）的分子机制及其在肿瘤治疗中的潜力。文章详细解析了SLC7A11介导的胱氨酸代谢异常、NADPH耗竭导致的二硫键应激（disulfide stress）和肌动蛋白细胞骨架崩溃的独特死亡通路，阐述了其与肿瘤微环境（TME）、免疫浸润和代谢重编程（metabolic reprogramming）的相互作用，并为靶向双硫死亡的癌症治疗策略提供了前瞻性视角。

　　

1 引言

程序性细胞死亡（PCD）是由特定分子机制和信号通路控制的细胞代谢过程。近年来，除凋亡外，新型PCD方式如焦亡（pyroptosis）、铁死亡（ferroptosis）和铜死亡（cuproptosis）受到广泛关注。这些死亡方式涉及DNA断裂、染色质碎片化、线粒体功能障碍和质膜破裂，与癌症进展密切相关。通过解析PCD的代谢调控网络，研究者旨在阐明疾病进展机制，并合理设计新一代癌症疗法，这些策略聚焦于调控肿瘤细胞内在靶点和通路、重塑肿瘤微环境（TME），并规避常规治疗中的凋亡抵抗。

值得注意的是，2023年Liu等人在研究中发现了一种新型PCD形式——双硫死亡（disulfidptosis），其在葡萄糖饥饿条件下由SLC7A11高表达所触发，导致NADPH再生抑制、二硫键应激和肌动蛋白细胞骨架崩溃，最终引起细胞死亡。与铁死亡（依赖铁催化脂质过氧化）和铜死亡（由铜离子过度结合线粒体硫辛酰化酶引发）不同，双硫死亡的发生依赖于葡萄糖匮乏条件下的胱氨酸积累和二硫键失衡，具有独特的代谢基础与分子特征。

2 双硫死亡的机制与触发条件

双硫死亡的核心机制在于SLC7A11高表达癌细胞在葡萄糖剥夺时无法维持足够的NADPH水平，导致胱氨酸无法有效还原为半胱氨酸，从而引发异常二硫键在细胞内——尤其是在肌动蛋白细胞骨架蛋白上积累。这种二硫键应激最终引起肌动蛋白网络收缩、板状伪塌陷和细胞死亡。

该过程还受到硫氧还蛋白（thioredoxin）和谷胱甘肽（GSH）系统的调节，而葡萄糖转运蛋白（GLUT）抑制剂（如BAY-876）可显著增强SLC7A11高表达肿瘤中的双硫死亡，提示其治疗潜力。此外，该死亡形式需以下条件共同触发：SLC7A11高表达引起持续胱氨酸摄取和谷氨酸外排；葡萄糖剥夺阻碍PPP通路和NADPH再生；肌动蛋白细胞骨架内发生异常二硫交联。

3 肿瘤代谢重编程中的相关基因

双硫死亡相关基因在肿瘤代谢重编程中扮演关键角色。SLC7A11（又称xCT）作为溶质载体家族7成员，是调节癌细胞胱氨酸摄取和抗氧化能力的关键分子，其在多种癌症（如结直肠癌、口腔鳞癌、胶质瘤）中高表达，并与预后不良相关。值得注意的是，SLC7A11亦通过维持GSH合成抑制铁死亡，体现了多模式细胞死亡之间的交叉对话。

SLC3A2作为SLC7A11的异二聚体伴侣，共同构成Xc^–转运系统，参与氨基酸转运和mTORC1信号激活，在肺癌、乳腺癌和神经胶质瘤中显著上调。NCKAP1是WAVE调节复合物（WRC）的核心支架蛋白，参与肌动蛋白分支和细胞伪足形成，其表达水平与乳腺癌、肝癌等肿瘤的进展和转移密切相关。GYS1（糖原合成酶1）在糖原合成中起核心作用，其表达增强与三阴性乳腺癌增殖和非小细胞肺癌的不良预后相关。此外，NDUFS1、NDUFA11和NUBPL等线粒体复合物I相关因子通过调节活性氧（ROS）生成和氧化磷酸化（OXPHOS）影响肿瘤代谢和HIF1α信号传导。

4 免疫浸润与药物敏感性

肿瘤微环境（TME）中的免疫细胞浸润与双硫死亡存在显著交互。干扰素γ（IFN-γ）分泌可下调SLC7A11和SLC3A2，限制胱氨酸摄取并促进二硫应激，从而与PD-1/PD-L1阻断免疫治疗产生协同效应。研究表明，CD8⁺ T细胞的高浸润与肺腺癌患者更好的生存结局相关，而双硫死亡相关基因标签可用于膀胱癌、肾癌等的风险分层与免疫治疗响应预测。

M2型肿瘤相关 macrophages（TAMs）通过分泌CCL22、CCL24等趋化因子招募调节性T细胞（Tregs），或通过释放IL4和TGF-β抑制T细胞抗肿瘤反应，而双硫死亡相关表型可能与这类免疫抑制微环境密切相关。

5 双硫死亡诱导剂与抑制剂

多项研究致力于双硫死亡的药理调控。GLUT抑制剂（如BAY-876、KL-11743）通过抑制葡萄糖摄取和NADPH再生，在SLC7A11高表达肿瘤中诱发强烈双硫死亡，这一效应在异种移植模型和患者来源类器官中均得到验证。KEAP1突变型肺癌由于NRF2稳定和SLC7A11高表达，对葡萄糖剥夺尤为敏感，成为靶向双硫死亡的理想模型。

此外，长链非编码RNA如LNC02525可通过调控SLC7A11表达影响氧化还原稳态，其沉默可加速双硫死亡，而过表达则增强肿瘤细胞侵袭。去泛素化酶OTUB1、蛋白酶体抑制剂MG132和mTOR抑制剂Torin1等也通过调节Xc^–系统稳定性间接干预双硫死亡进程。

6 双硫死亡与现有癌症治疗的整合

将双硫死亡诱导与现有疗法结合，可协同增强抗肿瘤效果。GLUT抑制剂与细胞毒性药物、靶向制剂或免疫治疗联用，可加剧代谢危机和氧化还原失衡，克服肿瘤耐药。研究表明，纳米金属有机框架（MOFs）材料可作为“双硫死亡纳米诱导剂”，有效干扰肿瘤代谢并提高化疗敏感性。

值得注意的是，免疫疗法与双硫死亡诱导之间存在机制协同：CD8⁺ T细胞来源的IFN-γ下调SLC7A11，削弱胱氨酸输入，进而提升癌细胞对二硫应激的敏感性。因此，SLC7A11高表达、葡萄糖成瘾性强的肿瘤类型可能成为联合免疫治疗的优势人群。

7 结论

双硫死亡作为一种 newly characterized 细胞死亡形式，为肿瘤代谢研究及治疗策略设计开辟了新视角。该过程依托于独特而清晰的分子通路：SLC7A11高表达、葡萄糖匮乏、NADPH耗竭、肌动蛋白二硫交联和细胞骨架解体。其与TME的交互以及在不同癌种中的异质性效应，为未来药物开发、生物标志物挖掘和个体化治疗提供了理论依据。尽管在关键靶点发现、通路串扰和免疫调节机制等方面仍存疑问，这些未知领域也为后续转化研究指明了方向。