综述：肺癌与心血管疾病重叠的危险因素和致病机制

本综述系统阐述了肺癌与心血管疾病(CVD)在危险因素（吸烟、空气污染等）和致病机制（炎症、内皮功能障碍、代谢紊乱等）上的高度重叠性，重点揭示了免疫细胞（如单核-巨噬细胞系统）、细胞因子（如IL-6、IL-1β）及代谢通路（糖脂重编程）的核心作用，为开发双重防治策略提供了新靶点（如Canakinumab靶向IL-1β）。

　　

风险因素

吸烟是肺癌和心血管疾病共同的重大风险因素。烟草中的尼古丁等毒性成分诱导DNA损伤和慢性炎症，导致肺组织基质破坏、血供不足及上皮细胞死亡，进而发展为肺炎甚至恶性肿瘤。同时，尼古丁升高活性氧(ROS)水平，引起血管内皮功能障碍，促进动脉粥样硬化斑块形成和血小板活化，显著增加心肌梗死等心血管事件风险。吸烟还降低肺癌患者生存率，增加复发概率及治疗不良反应风险。戒烟可大幅降低心血管事件发生率，并提升内源性抗氧化剂间接胆红素水平，对两种疾病均有保护作用。

酒精摄入作为人类致癌物，通过促进ROS生成导致DNA损伤和营养代谢紊乱。即使低剂量饮酒仍存在明确的剂量-反应致癌关系。酒精对心血管系统的影响呈现矛盾性：适量葡萄酒可能降低心血管死亡率，但受遗传背景、生活方式等混杂因素影响；遗传流行病学研究表明，任何剂量的酒精均会增加心血管风险。美国心脏协会建议“不饮酒者勿开始，饮酒者需限量”。

不健康饮食高加工肉类（被WHO/IARC列为Ⅰ类致癌物）、高盐红肉及低蔬果摄入会促进慢性炎症、氧化应激和DNA损伤，从而推动肺癌发展。这类饮食同样通过诱发高血压、高脂血症和糖尿病等代谢综合征增加CVD风险。PURE跨国研究强调，健康饮食模式（增加水果、坚果、鱼类摄入）可显著降低两类疾病负担，尤其在低收入国家。

空气污染短期暴露于PM_2.5、PM₁₀和NO_x会升高高血压、心肌梗死和卒中风险；长期暴露则主要促进动脉粥样硬化和卒中死亡。机制涉及氧化应激、炎症及自主神经系统激活。每IQR浓度的PM_2.5、NO₂和NO_x升高分别使全因死亡风险增加7%、6%和5%，凸显严格空气质量监管的必要性。

炎症机制

血管内皮细胞在维持血管稳态中起核心作用，但其激活会导致免疫失衡、过度炎症和纤维化，促进动脉粥样硬化（CVD）和肿瘤血管生成（癌症）。胎盘生长因子(PlGF)和血管内皮生长因子(VEGF-A-D)是调控血管生成的关键因子，抑制PlGF可抑制肿瘤生长，但可能增加心血管事件风险。内皮激活与应激指数(EASIX)已成为小细胞肺癌(SCLC)的独立预后因子。当前抗血管生成策略主要包括VEGF单抗和VEGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)，虽改善肺癌生存，但需警惕心血管毒性。

循环单核-巨噬细胞中，经典和中间单核细胞在肺癌患者中富集，通过促进血管生成、免疫抑制和细胞外基质重塑推动肿瘤进展；中间单核细胞还增加卒中风险。非经典单核细胞则通过FOXO1/IL-27激活NK细胞抑制转移。组蛋白去乙酰化酶(HDAC1-3)抑制剂可下调CCR2表达，抑制单核髓源性抑制细胞(M-MDSCs)的免疫抑制活性。肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)源自单核细胞，与肺癌不良预后相关；TREM2受体调控的巨噬细胞促进肿瘤微环境重塑。双靶向纳米粒子可激活STING通路将M2样巨噬细胞重编程为M1表型，增强T细胞浸润并抑制原发肿瘤。在CVD中，巨噬细胞参与动脉粥样硬化斑块形成和心梗后心室重构，向M2表型极化可改善心脏修复。壳寡糖(COS)通过下调SR-A1/CD36抑制胆固醇流入，并上调ABCA-1/ABCG-1促进流出，从而抗动脉粥样硬化。

炎症细胞中，系统性免疫-炎症指数(SII)整合中性粒细胞、淋巴细胞和血小板计数，评估系统炎症状态。中性粒细胞在CVD中通过髓过氧化物酶(MPO)和氧化低密度脂蛋白(oxLDL)促进斑块形成，但特定CXCR4^highVEGFR⁺CD49d⁺亚群能促进血管修复。在肺癌中，肿瘤相关中性粒细胞(TANs)通过分泌MMP-9等促转移，但抗肿瘤中性粒细胞可通过IRF1/IL-12/IFNγ增强免疫疗效。中性粒细胞-淋巴细胞比值(NLR)是急性冠脉综合征(ACS)和冠心病(CAD)的有效生物标志物。T细胞和B细胞在两类疾病中均发挥双重作用：Th1反应抗肿瘤但促动脉粥样硬化；Treg细胞通过IL-10/TGFβ抗动脉粥样硬化；B细胞既可介导血管炎和高血压，也可能起保护作用。

脂代谢紊乱

肺癌细胞存在广泛脂代谢失调，甘油磷脂代谢是最显著改变的通路；12个脂代谢相关基因特征可预测早期肺腺癌(LUAD)复发和生存。在CVD中，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)高水平通过诱导血管细胞炎症加速动脉粥样硬化。脂肪因子是脂肪细胞分泌的生物活性多肽，分为促炎型（TNF-α、瘦素、内脂素）和抗炎型（脂联素、CTRP家族、omentin-1）。内脂素源自内脏脂肪巨噬细胞，通过NF-κB/MAPK/PI3K通路促进VEGF、FGF-2、MMPs和MCP-1释放，在动脉粥样硬化和CAD患者中血清水平升高。CTRP蛋白则通过抑制TLR介导的炎症和增强血管舒张发挥抗炎保护作用。瘦素通过激活上皮-间质转化(EMT)促肿瘤转移，而脂联素通过抑制PI3K/Akt和Wnt/β-catenin通路抗肿瘤；在心血管方面，瘦素促进肥胖相关高血压，脂联素抗动脉粥样硬化但存在“脂联素悖论”（高低水平均有不利影响）。现有药物如他汀下调IL-6/瘦素/TNF-α，贝特降低内脏脂肪和TNF-α并提升脂联素，ACE抑制剂和盐皮质激素受体(MR)拮抗剂调节脂肪因子谱，展现治疗潜力。

细胞因子

IL-6与肺癌风险及预后不良相关，并导致免疫治疗抵抗；在CVD中加速动脉粥样硬化。IL-1β由PM_2.5暴露触发，促进EGFR突变肺细胞肿瘤发生，并与高血压和内皮功能障碍相关。IL-8和IL-17均关联癌症进展和心血管事件。C反应蛋白(CRP)作为低度炎症标志物，是CVD和肺癌（尤其是腺癌和鳞癌）的共同风险因子，高敏CRP还是心衰的独立预测指标。TNF-α促肿瘤炎症微环境，在心脏中诱导心肌细胞凋亡和重塑，但其抑制剂临床试验结果不一。IFN-γ平衡肿瘤微环境中的免疫反应，但通过诱导肾细胞血管紧张素原表达促高血压。抗IL-1β药物Canakinumab在心血管试验中意外使肺癌死亡率降低77%，证实抗炎治疗可同时改善CVD和肺癌结局。

高凝状态

肺癌患者普遍存在高凝状态，肿瘤细胞直接激活凝血 cascade、抑制抗凝物质并增加血小板和单核细胞活性。血浆纤维蛋白原升高与肺癌预后不良相关，血小板计数升高是高风险进展的预测因子。肺栓塞(PE)是肺癌患者心血管死亡主因，约50%源于深静脉血栓(DVT)。肿瘤细胞通过上调凝血 cascade、分泌细胞因子激活内皮细胞和单核细胞、释放纤溶抑制剂，加剧高凝状态并促进肿瘤侵袭转移。抗凝治疗可能同时减少血栓事件和肿瘤进展。

葡萄糖重编程

非小细胞肺癌(NSCLC)存在Warburg效应（有氧糖酵解），即便富氧仍依赖糖酵解供能，同时抑制线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)。动脉粥样硬化中的巨噬细胞和平滑肌细胞同样呈现“代谢惰性”——葡萄糖摄取增强但线粒体功能受损，加剧炎症和斑块不稳定。这一共同表型涉及HIF-1α持续激活，其在缺氧肿瘤微环境(TME)和缺血血管壁中均上调，促进糖酵解酶（HK2、PKM2）表达。己糖胺生物合成途径(HBP)限速酶GFAT1介导的O-GlcNAc修饰在NSCLC转移和动脉粥样硬化中均促进细胞存活和炎症。高血糖下醛糖还原酶(AR)激活导致NADPH耗竭和氧化应激，加剧肿瘤耐药和内皮功能障碍。乳酸过量分泌激活GPR81受体，驱动免疫抑制（如T细胞耗竭）和纤维化（如心肌重构）。NSCLC细胞竞争性消耗葡萄糖抑制浸润T细胞功能，高血糖同样损害血管内皮细胞免疫调节能力。单细胞代谢组学显示肺癌干细胞和动脉粥样硬化祖细胞均依赖谷氨酰胺代谢维持干性，靶向此代谢依赖可能同时消除两类疾病中的治疗抵抗亚群。SGLT2抑制剂、HK2抑制剂和二甲双胍等代谢调节药物在肿瘤和心血管保护中展现前景。

激素变化

性激素在两类疾病中发挥双向调节：雌激素通过ERβ/EGFR轴促肺腺癌发展，但同时诱导血管内皮功能障碍；睾酮通过增强CD8⁺T细胞抗肿瘤免疫抑癌，并通过调节LDL受体改善脂代谢。甲状腺激素受体α1(TRα1)在肺鳞癌中通过HIF-1α-糖酵解通路驱动进展，在心肌中则促进病理重构。甲状腺功能减退可能通过维持let-7等肿瘤抑制miRNA保护肺癌，但损害心血管功能，呈现“代谢权衡”。关键交叉点包括共享核受体通路（ERα/TRα1）、共同代谢节点（LDLR/HIF-1α）及类似的激素-免疫微环境串扰，为开发组织选择性激素受体调节剂提供基础。

克隆性造血

克隆性造血(CH)是造血系统体细胞突变的无恶性克隆扩增，常见于衰老个体，被定性为癌症和CVD的新型驱动因子。不确定性潜能的克隆性造血(CHIP)携带者年白血病转化风险仅0.5%-1%，但CVD风险增加40%。CHIP突变（如DNMT3A、TET2、JAK2）激活NLRP3/AIM2炎症体，增强IL-1β/IL-6表达，诱导局部炎症并促动脉粥样硬化斑块形成。在415例NSCLC术后辅助治疗患者中，20.7%存在CH，最常见突变基因为DNMT3A(33.0%)、ASXL1(13.2%)、TET2(11.3%)和PPM1D(7.5%)；CH突变者总生存更差（HR=1.56）。化疗和放疗影响DNA修复、表观遗传和细胞存活基因，促进克隆扩增优势。建议同时检测肿瘤组织和外周血DNA以区分突变来源，基因组检测未来在两类疾病筛查预防中将起重要作用。

讨论与展望

肺癌与CVD在炎症、内皮功能障碍和代谢失调等机制上高度重叠，吸烟、饮酒、饮食和污染等共同风险因素通过慢性炎症、氧化应激和内皮损伤驱动疾病进展。靶向共享通路（如VEGF、PI3K/AKT/mTOR、JAK/STAT）具治疗潜力但面临交叉毒性挑战：EGFR抑制剂可能诱发心肌纤维化或心律失常，JAK/STAT抑制剂或削弱抗肿瘤免疫，VEGF抑制剂 disrupt 正常血管功能导致高血压和血栓，PI3K抑制剂干扰心肌细胞存活信号加剧心衰。未来需聚焦：1）预防策略——戒烟、饮食改善和污染控制；2）生物标志物——炎症细胞因子、脂代谢标志物和免疫细胞谱；3）靶向治疗——抗炎剂、血管生成抑制剂和代谢调节剂；4）个性化医疗——依据遗传分子特征制定策略。多学科协作和基线心血管风险评估对接受心脏毒性癌症治疗的患者至关重要。