低强度脉冲超声通过激活Fndc5/irisin通路改善老年小鼠肌肉质量与线粒体功能的研究

本研究针对老年性肌肉减少症（sarcopenia）缺乏有效非侵入性疗法的难题，探索了低强度脉冲超声（LIPUS）对老年小鼠肌肉质量及分子机制的影响。通过8周干预发现，LIPUS显著提升老年小鼠腓肠肌质量，上调Fndc5、Opa1等线粒体相关基因表达，表明其可通过激活PGC-1α-FNDC5-irisin通路改善年龄相关的肌肉萎缩，为非侵入性治疗肌肉减少症提供了新策略。

　　

随着全球人口老龄化加剧，老年性肌肉减少症（sarcopenia）已成为严峻的公共卫生挑战。这种以骨骼肌质量和功能进行性下降为特征的疾病，显著增加老年人跌倒、失能及死亡风险。目前主要依赖运动训练和营养补充的干预措施，对行动受限或伴有并发症的老年群体效果有限，亟需开发安全、非侵入性的替代疗法。

近年来，肌肉因子（myokines）——骨骼肌分泌的信号分子——被发现在肌肉适应和代谢调节中起关键作用。其中，由FNDC5蛋白水解产生的irisin，因能促进肌肉肥大和骨形成而备受关注。值得注意的是，irisin水平随体力活动变化，且在衰老过程中可能降低，这使其成为干预肌肉减少症的潜在靶点。

低强度脉冲超声（LIPUS）作为一种非侵入性物理治疗手段，已广泛应用于骨愈合和组织再生。除成骨效应外，LIPUS在多种动物模型中显示出增强肌肉再生和预防萎缩的潜力，但其在肌肉减少症中的应用尚未充分探索。基于此，研究人员假设LIPUS可能通过调节肌肉因子表达对抗年龄相关的肌肉萎缩。

为验证这一假设，研究团队在《Biogerontology》发表了题为“Effects of low-intensity pulsed ultrasound on muscle mass and Fndc5 mRNA expression in aged male mice”的研究论文。该研究采用12周龄（年轻）、60周龄（中年）和95周龄（老年）雄性C57BL/6小鼠，将各年龄组随机分为LIPUS治疗组和对照组。治疗组接受2.0 MHz频率、30 mW/cm2强度的超声照射，每日20分钟，每周5天，持续8周。通过测量肌肉湿重、组织学分析纤维横截面积（CSA）、实时PCR检测基因表达、ELISA测定血清irisin浓度及微CT评估骨密度，系统评价了LIPUS的效果。

研究结果揭示：

LIPUS irradiation

老年小鼠经LIPUS干预后，体重无显著变化，但右侧腓肠肌（GA）质量显著增加，胫骨前肌（TA）也呈现增长趋势。恢复率计算显示，TA和GA肌肉的年轻化恢复程度超过30%，比目鱼肌（SOL）约为15%。

Immunohistochemical tissue staining

腓肠肌纤维CSA分析显示，年龄和LIPUS处理存在显著交互作用。老年治疗组小鼠肌纤维CSA分布向大纤维群体偏移，形态更均匀，提示LIPUS对衰老骨骼肌具有结构稳定作用。

Real-time PCR analysis

LIPUS显著上调老年小鼠多个肌肉中Fndc5 mRNA表达，但对白细胞介素-6（IL-6）和肌肉生长抑制素（Myostatin）无影响。血清irisin浓度虽随年龄下降，但LIPUS的独立提升效应未达统计学显著性。

Micro-computed tomography (micro-CT)

LIPUS处理对股骨骨密度无显著影响，表明其效应主要集中于肌肉组织而非骨骼。

基因表达深入分析发现，LIPUS并未显著改变PGC-1α mRNA水平，但其下游靶点转录因子A（Tfam）和线粒体融合调控蛋白Opa1在老年小鼠肌肉中显著上调。这种年龄依赖性的响应提示，衰老肌肉对LIPUS诱导的代谢调控更具敏感性。

研究结论表明，LIPUS可作为对抗肌肉减少症的非侵入性干预手段，通过激活PGC-1α-FNDC5-irisin通路，增强老年骨骼肌的质量和线粒体功能。其机制可能涉及irisin介导的旁分泌效应，而非直接依赖于PGC-1α转录上调。该发现为开发LIPUS基于疗法用于年龄相关性肌肉退化奠定了理论基础。

值得注意的是，LIPUS具有无创、可重复及适合家庭应用的优势，还可能通过调节巨噬细胞功能抑制炎症老化（inflammaging），并改善局部血流。然而，研究存在一定局限性，如样本量较小、仅使用雄性小鼠、蛋白水平验证不足等。未来研究需扩大样本、探索性别差异、采用多 transducer 设备以优化临床适用性。

总之，这项研究为LIPUS作为肌肉减少症治疗新策略提供了令人信服的临床前证据，开辟了物理刺激调控肌肉代谢的新方向。