膀胱血管周上皮样细胞肿瘤的多中心研究：揭示分子特征与侵袭性行为的临床病理学关联

本期推荐：为解决膀胱PEComa（血管周上皮样细胞肿瘤）分子特征不明和预后评估难题，多机构研究团队通过整合临床病理学分析、免疫组化（ITRIM63 ISH、TFE3、p53等）及二代测序（NGS）技术，发现≥2个核分裂象/10HPF、非典型核分裂和坏死是转移显著相关指标，并首次系统证实TFE3重排型（47%）比TSC/MTOR突变型（53%）更易发生转移（OR=8.75）。该研究为膀胱PEComa的分子分型、预后分层及靶向治疗（如mTOR抑制剂）提供了关键依据。

　　

在泌尿系统肿瘤的广袤版图上，膀胱癌通常以尿路上皮癌为主角，但一些极为罕见的间叶源性肿瘤却隐匿在聚光灯之外，其中就包括血管周上皮样细胞肿瘤（PEComa）。这类肿瘤因同时表达平滑肌和黑色素细胞标志物而显得独特，自2003年首次在膀胱中被描述并命名为“透明细胞肌黑色素细胞肿瘤”以来，全球文献报道不足50例，大多为个案。尽管多数PEComa行为惰性，但有一小部分会展现出侵袭性的一面，甚至发生转移。然而，由于病例稀少，膀胱PEComa的分子特征、预测其行为的可靠指标以及最佳治疗策略，长期以来笼罩在迷雾之中。

为了拨开这层迷雾，一个由多国病理学家组成的研究团队在《Virchows Archiv》上发表了迄今为止最大宗的膀胱PEComa研究。他们汇集了来自全球17个机构的21例病例，不仅重新审视了它们的病理形态，还运用了免疫组化生物标志物（p16, p53, TRIM63 RNA原位杂交（ISH）, ATRX, RB1, TFE3, 组织蛋白酶K）和二代测序（NGS）技术，旨在系统揭示哪些特征与肿瘤的恶意行为相关，并深入探索其分子本质。

研究团队开展了一项多中心回顾性研究，核心方法是整合临床病理学评估、免疫组化染色（针对一系列生物标志物）和分子生物学技术。他们从17个国际机构收集了21例经确诊的膀胱PEComa病例，所有病例均经过有经验的泌尿病理学家复阅切片确认。关键实验技术包括：全切片免疫组织化学（IHC）分析，用于评估p16、p53、ATRX、RB1、TFE3和组织蛋白酶K等蛋白的表达情况；TRIM63 RNA原位杂交（ISH），作为一种探索性的TFE3重排替代检测手段；以及下一代测序（NGS），用于检测TFE3基因重排、TSC1/TSC2/MTOR通路基因突变、TP53突变等，并评估微卫星不稳定性（MSI）和肿瘤突变负荷（TMB）。统计分析则用于评估各种病理特征、免疫组化结果与转移之间的相关性。

研究结果

临床与基线病理特征

本研究共纳入21例膀胱PEComa患者，包括13名女性和8名男性，年龄范围17-81岁（平均47.6岁）。所有患者均无结节性硬化症（TSC）或已知化疗史。17例患者获得了随访数据（范围5-60个月，平均19.4个月）。研究中未发现明显的胞浆深棕色色素沉着。

与转移显著相关的形态学特征

统计分析揭示了几个与转移发展显著相关的病理学特征：每10个高倍视野下≥2个核分裂象（p=0.0023）、存在非典型核分裂象（p=0.0152）以及出现坏死（p=0.0023）。相比之下，≥70%的非典型上皮样细胞和血管侵犯这两个特征，虽然也常见于转移病例，但未达到统计学显著性。

生物标志物表达情况及其意义

对一系列免疫组化生物标志物的分析显示，其结果与转移的发生没有统计学上的显著关联。这些生物标志物包括p16（3/15阳性，20%）、p53（4/15呈突变型模式，27%）、ATRX（4/15缺失，27%）、RB1（15/15保留，100%）。TRIM63 ISH在14/16例（88%）中呈阳性，但其作为TFE3重排的筛查工具，虽然敏感性高（86%），特异性却很差（11%）。TFE3免疫组化在9/19例（47%）中阳性，且与NGS检测到的TFE3重排结果完全一致（100%的敏感性和特异性）。组织蛋白酶K在所有17例检测病例中（100%）均呈阳性，巩固了其作为PEComa诊断标志物的价值。

分子特征：TSC/MTOR突变与TFE3重排的二分法

NGS分析在全部17例受检肿瘤中均发现了驱动性遗传学改变，完美印证了PEComa的分子二分法模型。9例（53%）存在mTOR通路相关基因突变，包括TSC2突变（3例）、TSC1突变（3例）、MTOR突变（1例）以及TSC2与MTOR的共突变（2例）。另外8例（47%）则检测到TFE3基因重排，其中7例为SFPQ::TFE3融合，1例为NONO::TFE3融合。研究还发现了两例共突变：一例同时存在SFPQ::TFE3融合和TP53突变，另一例同时存在MTOR和TP53突变。免疫组化与分子结果具有高度一致性：所有4例p53突变型表达的病例均经NGS证实存在TP53突变；4例ATRX蛋白缺失的病例中，3例（75%）存在ATRX基因突变。

分子亚型与临床行为的关联

最重要的发现之一是不同分子亚型与侵袭性行为的关联。在发生转移的病例中，5例为TFE3重排型PEComa（OR = 8.7509），而仅有2例为TSC/MTOR突变型（OR = 0.1143）。总体而言，在有随访数据的病例中，TFE3重排型PEComa的侵袭行为比例（5/7, 71%）远高于mTOR通路改变型（2/9, 22%），表明TFE3重排是膀胱PEComa一个重要的潜在高风险因素。

研究结论与讨论

本研究通过迄今为止最大样本量的分析，确立了膀胱PEComa的关键预后病理学指标，即每10个高倍视野下≥2个核分裂象、存在非典型核分裂象和肿瘤性坏死，是预测转移风险的显著危险因素。更重要的是，研究从分子层面深入证实了膀胱PEComa存在TSC/MTOR突变与TFE3重排的遗传学二分法，并首次在此部位明确揭示TFE3重排型肿瘤相比TSC/MTOR突变型具有更高的侵袭倾向性。

这一发现具有深远的临床意义。首先，它为膀胱PEComa的风险分层提供了新的维度。识别出TFE3重排这一分子特征，有助于在传统形态学评估基础上，更精准地预测患者预后，并对高风险患者实施更密切的随访。其次，它可能直接影响治疗策略的选择。mTOR抑制剂（如西罗莫司）已被证明对恶性PEComa有效，但本研究及既往文献提示，TFE3重排的肿瘤可能对这类药物反应不佳。因此，对膀胱PEComa进行分子检测（如通过TFE3免疫组化或NGS）不仅有助于明确诊断，更能为临床是否采用mTOR靶向治疗提供关键决策依据。

研究也讨论了其局限性，例如多数病例缺乏肿瘤大小数据，无法直接应用Folpe等人针对妇科/软组织PEComa提出的预后评估系统。但本研究验证的Brimo标准（源于肾PEComa）中的多数指标与之重叠，表明其在膀胱中的应用价值。此外，研究观察到一个有趣的现象：TSC/MTOR突变型肿瘤更多表现为梭形至上皮样形态，而TFE3重排型则更常呈现为富含透明胞浆的上皮样细胞巢状结构，这暗示两种亚型可能存在生物学上的差异，支持了部分学者提出的将“TFE3重排的PEComa样肿瘤”视为一个独特亚类的观点。

总之，这项开创性的多机构研究极大地增进了我们对膀胱这一罕见肿瘤的理解。它强调了结合详细形态学评估和分子检测（特别是TFE3状态）对于患者预后判断和管理至关重要，标志着膀胱PEComa的诊断和治疗向精准医学迈出了重要的一步。