空气污染对儿童及青年尿液代谢组的长期影响：瑞典BAMSE出生队列研究揭示系统性代谢扰动

为解决空气污染(AP)导致健康损害的生化机制不明问题，研究人员开展长期暴露于PM10、PM2.5和NOx对尿液代谢组影响的主题研究。发现早期和近期AP暴露均与代谢物丰度整体上调相关，其中4岁儿童中8种嘌呤/嘧啶衍生物显著上调，24岁青年中长链脂肪酸下调，并存在基因-环境交互作用。该研究揭示了低水平AP暴露仍可导致系统性代谢改变的重要意义。

　　

空气污染已成为全球性的重大公共卫生问题，被确认为导致疾病和死亡的重要风险因素。尽管大量研究已发现炎症和氧化应激在空气污染的健康效应中扮演重要角色，但关于其病因学机制以及空气污染在生命早期诱导的分子改变程度，特别是在代谢组层面的变化，仍存在显著的知识空白。代谢组学流行病学作为一种强大方法，正被广泛应用于探索空气污染暴露如何影响生物反应。代谢物作为低分子量化合物，能够反映系统生物化学状态，可作为内部暴露组的代理指标。

在这样的研究背景下，来自瑞典卡罗林斯卡学院等机构的研究团队，利用瑞典BAMSE出生队列（n=4089），开展了一项关于长期空气污染暴露与尿液代谢组关联的重要研究。该研究近期发表在《Journal of Exposure Science & Environmental Epidemiology》上，为了解空气污染对人群健康影响的生物学机制提供了新的见解。

研究人员采用了几个关键技术方法：首先，他们利用基于液相色谱高分辨率质谱(LC-HRMS)的非靶向筛选技术，对4岁（n=612）和24岁（n=846）的尿液样本进行了代谢组学分析，并基于内部化合物库注释了260种代谢物；其次，使用经过验证的扩散模型估算了生命第一年和采样前一年的时间加权平均空气污染物暴露水平（包括PM₁₀、PM_2.5和NO_x）；最后，采用指数回归模型来估计空气污染暴露与尿液代谢物之间的关联，并进行了通路富集分析和基因-环境交互作用分析。样本来源于BAMSE出生队列，这是一个基于人群的出生队列，包含1994-1996年间在斯德哥尔摩四个预定区域出生的婴儿。

研究结果

空气污染与尿液代谢组的整体关联

研究发现，空气污染暴露总体上与尿液代谢物丰度增加呈正相关（p<0.002）。在4岁随访时，生命第一年和采样前一年PM₁₀暴露每增加一个四分位距(2.8μg/m³)，与尿液代谢物中位数增加1.017倍相关。在24岁随访时，也观察到了类似的整体趋势，表明空气污染引起了系统性的代谢扰动。

4岁时空气污染与特定代谢物的关联

在4岁儿童中，生命早期和近期空气污染暴露与8种嘌呤/嘧啶衍生物代谢物的上调显著相关。例如，生命第一年PM₁₀暴露每增加一个IQR，与1,7-二甲基黄嘌呤增加1.21倍相关（p=3.87E-05）。这些代谢物包括6种嘌呤（1,7-二甲基黄嘌呤、1,3,7-三甲基尿酸、1-甲基黄嘌呤、(1,7-)二甲基尿酸、1,3-二甲基尿酸和甲基尿酸）和2种嘧啶衍生物（6-氨基-5-甲酰胺基-1,3-二甲基尿嘧啶和5-乙酰氨基-6-氨基-3-甲基尿嘧啶）。

通路富集分析显示，咖啡因代谢通路是受影响最显著的 pathway。研究人员还观察到空气污染暴露与代谢相关遗传变异对代谢物水平的交互作用。

24岁时空气污染与特定代谢物的关联

在24岁青年中，采样前一年空气污染暴露与6种长链脂肪酸的下调相关。PM₁₀暴露每增加一个IQR，与硬脂酸中位数下降0.76-0.82倍相关。受影响的长链脂肪酸包括棕榈酸、油酸、亚油酸、十六碳烯酸和芥酸酰胺。

通路富集分析表明，不饱和脂肪酸的生物合成是受影响最显著的 pathway。

遗传变异与空气污染的交互作用

研究人员发现咖啡因代谢相关遗传变异与空气污染暴露对咖啡因和香豆素衍生物代谢物水平存在显著的交互作用。6个单核苷酸多态性(SNP)与生命第一年PM₁₀暴露对多个代谢物水平显示出显著的交互作用，其中对伞形酮(umbelliferone)水平的交互作用最为明显。

研究结论与意义

这项研究表明，生命早期和近期长期空气污染暴露与儿童和青年成年期的尿液代谢物改变相关。特别值得注意的是，在生命第一年或采样前一年暴露于较高水平空气污染的儿童，其咖啡因通路代谢物上调，这可能与通路扰动相关，表明酶活性可能发生改变。而在青年成年人中，较高的近期空气污染暴露与脂肪酸相关代谢通路的下调相关，且这种效应受到体重指数(BMI)的修饰。

该研究的重要意义在于，即使是在斯德哥尔摩这样环境空气相对清洁的地区，空气污染暴露仍可检测到代谢改变，这表明空气污染对健康的影响可能通过代谢扰动机制实现。研究发现的环境-基因交互作用进一步表明，代谢变化可能是由通路改变引起的，而非仅仅由行为或社会经济因素导致。

这些发现为了解空气污染健康影响的生物学机制提供了重要线索，特别是揭示了在不同生命阶段空气污染可能通过不同的代谢通路影响健康。咖啡因代谢通路的改变可能反映了细胞色素P450酶CYP1A2活性的变化，而脂肪酸代谢的改变可能与炎症反应和线粒体功能受损相关。这些代谢标志物可能作为空气污染暴露的生物标志物，用于早期识别高风险个体和制定针对性干预措施。

研究结果强调了即使在相对较低的空气污染水平下，仍需关注空气污染对人群健康的影响，特别是在生命早期阶段。这对于制定公共卫生政策和环境标准具有重要的指导意义，也为未来研究空气污染健康效应的机制提供了新的方向。