多族裔基因组研究揭示大麻终生使用遗传基础及其与风险行为、精神健康的复杂关联

本研究针对大麻终生使用（CanLU）的遗传机制展开大规模多族裔基因组关联分析，整合All of Us等队列超25万样本，首次发现11个独立风险变异（以CADM2基因rs7609594最显著）。通过遗传相关性分析、孟德尔随机化（MR）及表型全关联研究（pheWAS），揭示CanLU与风险行为、物质使用及性行为等多性状存在双向因果关联，并证实CADM2基因在其中的核心作用。该研究为理解物质使用的共享遗传机制及针对性干预提供了重要依据。

　　

随着全球多地对大麻医疗化、合法化进程的推进，大麻已成为全球最广泛使用的精神活性物质之一。据统计，近年来大麻使用率呈现急剧上升趋势，例如超过10%的美国成年人报告在过去30天内使用过大麻，而欧洲15岁以上人群中有超过四分之一曾一生中使用过大麻。尽管大麻使用已有数千年历史，但其对人类生物学效应及遗传基础的研究仍相对有限。长期使用大麻可能对青少年大脑发育产生不良影响，并改变大脑结构与功能。此外，大麻使用障碍（Cannabis Use Disorder, CanUD）作为其严重后果之一，已逐渐成为公共卫生领域关注的重点。然而，大麻终生使用（Cannabis Lifetime Use, CanLU）与其成瘾障碍在遗传机制上是否存在差异，以及CanLU与其他心理行为特征（如风险偏好、开放性人格）和健康结局的遗传关联尚不明确，这些科学问题亟待通过大样本遗传学研究来回答。

为此，由美国耶鲁大学医学院Joel Gelernter教授团队领衔，联合多家研究机构，在《Neuropsychopharmacology》发表了一项针对CanLU的大规模多族裔基因组关联研究（GWAS）。该研究整合了来自“All of Us”研究计划的五种遗传祖先群体（欧洲、非洲、美洲混合、东亚和南亚）数据，并与国际大麻 consortium（ICC）和英国生物银行（UKBB）的欧洲裔数据进行荟萃分析，总样本量达258,823人。研究人员采用了一系列先进的遗传分析方法，包括LDSC遗传相关性分析、LAVA局部遗传相关性分析、双向孟德尔随机化（MR）以及表型全关联分析（pheWAS），系统探索了CanLU的遗传结构及其与其他表型的共享机制。

在研究技术方法上，作者主要依托大规模人群队列的基因组数据和表型定义，运用了GWAS荟萃分析（使用METAL软件）、基因水平分析（MAGMA）、遗传相关性估计（LDSC）、局部遗传相关分析（LAVA）、双向孟德尔随机化（MRlap和TwoSampleMR方法）、转录组关联分析（TWAS）以及表型广泛关联分析（pheWAS）。样本来源包括“All of Us”研究（版本7）、ICC和UKBB公开数据，主要依托欧洲裔人群进行分析，并在多族裔中验证结果的泛化性。

GWAS发现11个欧洲裔显著独立位点，CADM2基因作用最为突出

通过对欧洲裔人群的荟萃分析，研究识别出11个与CanLU显著相关的独立单核苷酸多态性（SNP），其中最为显著的信号位于CADM2基因（rs7609594，p=7.4×10^?20）。其他 novel 位点涉及NRXN1、LRRTM2、PCDH7、AS3MT、NCAM1、NPC1和DCC等基因，这些基因多数此前已被报道与成瘾行为或神经发育有关。跨族裔荟萃分析进一步发现15个lead SNP，包括AKT3、LINC01934、MSANTD1等基因，提示CanLU的遗传结构具有一定跨人群一致性。

遗传相关性分析揭示CanLU与风险行为、物质使用及人格特质存在广泛关联

CanLU与多种行为表型存在显著遗传相关，其中与性伴侣数量（r_g=0.725）和终生吸烟（r_g=0.707）的相关性最高。其他正相关性状包括大麻使用障碍（CanUD）、每周饮酒量、风险承担行为、问题性酒精使用（PAU）、自我伤害倾向以及阿片使用障碍（OUD）。在人格特质方面，CanLU与开放性（r_g=0.315）呈正相关，与尽责性（r_g=?0.314）呈负相关。这些结果支持CanLU在遗传水平上与“成瘾及风险行为集群”存在共享机制。

局部遗传相关分析聚焦CADM2基因区域的多表型共享机制

通过LAVA分析，研究发现6个表型（包括首次性行为年龄、性伴侣数量、CanUD、风险承担、终生吸烟和每周饮酒）在3号染色体某一区域（涵盖CADM2基因）与CanLU存在局部遗传相关。该结果提示CADM2不仅与CanLU相关，还可能作为多种风险行为的共享遗传基础。

孟德尔随机化证实CanLU与多种行为表型存在双向因果关系

双向MR分析显示，CanLU与9个表型（如性伴侣数量、终生吸烟、CanUD、风险承担等）存在双向因果关联。例如，CanLU对性伴侣数量的因果效应估计值为0.553（p=4.35×10^?46），而反向因果效应同样显著。这一发现从遗传角度提示CanLU与这些行为之间存在复杂的相互影响机制，而非单一方向的作用。

TWAS与精细定位提示NPIPB7与CADM2等基因在脑组织表达中起作用

通过转录组关联分析（TWAS），研究发现23个基因在9个脑区中与CanLU相关，其中NPIPB7在小脑中的表达最具显著性（p=1.32×10^?10）。精细定位分析进一步提示NPIPB7、PCDH7及CADM2-AS1等基因可能通过调控特定脑区（如小脑、下丘脑和前扣带回皮层）的基因表达影响CanLU风险。

表型广泛关联研究（pheWAS）显示CanLU与多种精神障碍及成瘾行为表型密切相关

基于MGB生物银行数据的pheWAS分析发现，CanLU多基因风险评分（PRS）与24个表型显著相关，其中19个与精神障碍相关。烟草使用障碍（p=2.51×10^?31）、酒精相关障碍及物质成瘾等相关性最强，进一步从临床表型层面验证了CanLU与其他成瘾行为的紧密联系。

本研究通过迄今最大规模的多族裔GWAS荟萃分析，系统揭示了大麻终生使用的复杂遗传结构，并突出CADM2基因在其中的核心作用。不仅验证了既往研究中的关键基因如CADM2、NCAM1等，还发现了NRXN1、PCDH7、NPC1等多个新型易感基因。这些基因多数与突触形成、神经发育以及成瘾行为相关，从生物学层面支持CanLU与大脑奖励回路和认知控制网络的关联。

更重要的是，该研究强调CanLU在遗传基础上既与CanUD存在重叠（r_g=0.58），又具有其独特性——CanUD与心血管疾病、肺癌及睡眠障碍等相关，而CanLU则更广泛地与风险行为、开放性人格及多种物质使用相关。这一发现对临床实践与公共卫生政策具有重要启示：预防与干预措施需区分“使用”与“滥用”，并针对性处理共病风险行为。

此外，跨族裔遗传相关性分析显示，欧洲裔与非裔、美洲混合人群在CanLU遗传基础上具有一定相似性，但东亚与南亚裔数据仍有限，未来需更多样化人群加入以推进遗传研究的公平性与泛化性。

综上，该研究不仅深化了对大麻使用遗传机制的理解，也为未来开发针对风险行为与物质共使用的干预策略提供了潜在的分子靶点。随着大麻使用率的持续攀升，这类研究对公共健康的影响将愈发重要。