铝冶炼工人长期暴露于二氧化硫和氟化物导致的肺功能下降：一项11年纵向研究揭示的职业健康风险

本研究通过11年回顾性队列分析，揭示铝冶炼厂电解车间工人长期暴露于低浓度二氧化硫（SO2）和氟化物与肺功能下降的显著关联。研究发现即使暴露水平低于国际职业限值，累积暴露仍导致FEV1/FVC比值显著降低（SO2暴露关联下降2.9%，氟化物关联下降0.15%），并首次发现滞后1年的暴露效应，提示现行暴露标准可能不足以保护工人呼吸健康。

　　

1 引言

铝冶炼工人暴露于已知对呼吸系统有显著影响的危害物质。早在1980年代，瑞典、澳大利亚和加拿大的研究就发现这些影响主要包括呼吸道症状、哮喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD）和支气管炎。"电解车间哮喘"（Potroom Asthma）是铝冶炼暴露相关哮喘的特定标签。即使没有哮喘，这些工人也可能出现肺功能变化。这些健康结果与氧化铝、二氧化硫（SO₂）、气态氟化物以及其他在电解车间产生的非特异性气体的暴露有关。

对铝工业暴露相关肺功能变化的研究主要来自横断面研究。一项包含15项横断面研究的系统综述和荟萃分析显示，1秒用力呼气容积（FEV₁）的预测百分比显著降低-7.53%，但对用力肺活量（FVC）的预测百分比没有类似影响。这些研究中报告的横断面暴露相关效应范围很广，从暴露于铝土矿的工人的-0.3%预测FEV₁到暴露于铝的工人的30%，与未暴露者相比，有几项研究显示没有影响。这些差异可能源于所研究的污染物选择、暴露水平和持续时间，或者如横断面研究中常见的健康工人效应。

虽然横断面研究可能无法表征暴露对肺功能长期下降的影响，但有限的队列研究调查电解车间区域员工的肺功能纵向变化，提示了暴露相关效应。这些队列研究同样显示下降率的变化。在西澳大利亚的一个起始队列中，与未暴露者相比，仅在最高暴露亚组中观察到调整后FEV₁的显著年度下降（-52.8）。在同一队列中，当评估苛性雾暴露的影响时，与参考组工人相比，最高暴露组的FEV₁年度下降较小（-21.93）。先前在后一个队列中，描述了不同暴露类型的效应变化：二氧化硫与FEV₁/FVC下降0.4%相关，氟化物暴露也与FEV₁/FVC下降0.2%相关。挪威冶炼厂的数据更具说服力，在6年和11年的随访期的大型队列中报告了肺功能的显著下降。然而，在不列颠哥伦比亚省铝冶炼厂的6年随访中，未发现电解车间暴露工人的FEV₁存在暴露相关下降。

铝工业是全球性的，亚洲大陆是最大的生产地。在非洲，铝冶炼工业于1960年在喀麦隆和加纳的西非开始，然后在南部非洲开始。1971年，南非西海岸启动了一家铝冶炼厂，随后于1996年在同一地点建立了第二家工厂，这得益于南非低廉的电力成本。2000年，莫桑比克开设了一家冶炼厂。

铝冶炼的主要过程在电解车间部门内进行，在那里发生使用氧化铝、电力和碳基阳极的还原化学反应。在此过程中会产生气态SO₂和氟化物，根据暴露水平和持续时间，会导致不良呼吸结果。

本研究旨在使用明确定义的暴露矩阵，确定电解车间工人中长期二氧化硫和氟化物暴露相关的肺功能下降是否存在。

2 材料与方法

2.1 研究地点和生产过程

研究在位于南部非洲的一家铝冶炼厂的电解车间部门进行，该厂年产原铝575,000吨。冶炼厂在还原过程中包括五个部分：维护部分，设备在此维修、清洁和维护；早期寿命和启动部分，电解槽在此启动；线路服务部分，熔融铝在此浇铸成锭形式；过程控制和生产部分，实际冶炼在电解槽中进行以形成熔融铝。该厂于2001年开始招募工人，生产于2003年开始。

还原区共雇佣了388名工人。生产和过程控制部分包括四个团队200名工人，在每个电解车间的四个班次工作。早期寿命和启动部分包括76名工人，也在每个电解车间的四个班次工作。维护和线路部分分别有64名工人，在单个团队工作。所有部分的职位名称包括主管、班次主管和部门特定操作员。

2.2 样本选择

采用回顾性队列研究设计，使用2004年至2014年的可用数据。所有工人在2004年至2014年间每年在工厂健康服务处接受评估，作为其年度医学评估的一部分。这些评估包括标准化呼吸监测问卷、临床检查和正式肺功能测试。在此期间在这家铝冶炼厂工作的所有电解车间工人都有资格参与研究。纳入研究的准入标准要求在这10年期间至少有2年的观察期。

2.3 临床数据

每位工人每年接受临床评估，作为公司医学监测计划的一部分。该评估由训练有素的护士执行，必要时由公司的职业医学医生进行更深入的临床评估。在此评估期间，每位工人完成标准化访谈，询问其呼吸健康史和吸烟史，以及人口统计信息。根据年度监测期间的问题“您的吸烟状况如何？”选项为：当前吸烟、从不吸烟和既往吸烟，吸烟被描述为既往吸烟、当前吸烟和从不吸烟。这些变量用于在回归模型中调整吸烟。包年烟草史数据不可用。

作为此医学监测的一部分，由健康服务处的训练有素护士执行肺量测定法。在10年期间，使用的设备是Schiller Spirovit SP-1和Schiller Spirovit SP-250。测试根据美国胸科学会（ATS）指南执行，至少执行三次可接受操作。肺功能数据以硬拷贝形式保存在员工档案中。

临床数据（访谈和肺量测定法）从每位工人的医疗记录中提取，针对感兴趣的年份（2004-2014），通过在现场活跃职业护士面前为每条记录编号进行匿名化。这些数据被捕获到电子表格中，允许使用重复测量分析。在期间开始的300名合格工人中，88.3%（n=265）的数据可用。

2.4 暴露数据

分析了公司卫生员收集的历史职业卫生数据用于本研究。氟化物数据可用于2007年、2013-2019年（n=561），二氧化硫数据可用于2013-2019年（n=255）。二氧化硫和氟化物的采样根据美国国家职业安全与健康研究所（NIOSH）职业暴露采样策略手册系统对每种污染物进行。在进行空气监测之前，将暴露工人分为同质暴露组，这涉及与暴露概况相关的任务分析，所有类似暴露的工人被分组在一起，无论其职位名称如何。然后选择每组中具有最高暴露潜力的工人或任务进行监测。如果对最高风险员工/任务或亚组的任何暴露测量值达到或超过行动水平（氟化物为0.475 mg/m³，二氧化硫为2 ppm），则该亚组接受更频繁的暴露评估。在某些部分，根据卫生员的系统风险评估，暴露可能不存在或非常低，则不进行进一步监测。记录为低于检测限的水平通过将其调整为职业暴露限值（OEL）的一半进行“归一化”。通过计算该年该职位所有观察值的平均值获得每年的几何平均数和算术平均数。

公司的卫生记录包括现场进行的风险评估信息，以及历史职位安置数据。数据集以电子表格形式提供，报告二氧化硫和氟化物的浓度、个人采样方法、完整采样日期和采样持续时间。2007年之前的数据不可用，其他缺失年份的数据由于软件问题无法检索。通过与公司卫生员和人力资源人员的关键人员访谈以及操作期间对电解车间的几次引导巡视，进一步加强了卫生监测数据。

2.5 暴露表征

使用特定年份的可用数据，执行数据插值以获得更全面的暴露数据集。使用线性回归方程基于可用数据生成缺失年份的暴露估计，使用职位名称、部门和年份。

每位参与者根据其在研究参与年份中在某个部门的职位名称分配暴露水平。使用这些措施，采用两种暴露指标用于暴露-结果关系：（1）使用插值数据的暴露措施，用于参与者拥有健康结果测量的所有年份（“插值暴露”）和（2）终身累积暴露。为了表征每位参与者在研究参与年份在不同工作部门的每个职位的累积暴露，为每位参与者构建了每种污染物的累积暴露指数。将每个职位的算术平均暴露估计与每位研究对象的工史相结合，计算在冶炼厂工作的所有年份的累积暴露，公式提供为：累积暴露 = Σ(AM_ijy × T_ijy)，其中AM是研究对象i在工作部门j年份y的职位的算术平均暴露，T是在该职位该年的工作时间。

2.6 统计分析

提取的临床和暴露数据在Microsoft Excel电子表格中捕获，并导入STATA 15。使用全球肺倡议方程计算肺功能参数的预测百分比值，无需任何种族或民族校正。感兴趣的关键结果变量是预测百分比FEV₁、预测百分比FVC以及这些参数的预测比率。上述暴露指标被纳入分析，包括测量当年和1年滞后测量，以调查前一年的暴露水平是否能解释肺功能的变异性。

执行了描述性统计。偏态数据使用中位数和范围呈现，SO₂和氟化物暴露使用几何平均数呈现。使用拥有完整10年数据的参与者子集（n=98）分析10年观察期间肺功能参数的趋势。使用混合效应模型分析暴露对肺功能的影响，考虑参与者在随访期间重复测量的相关性。单污染物模型检查了肺功能与污染物浓度之间的关系，使用不同的暴露指标及其1年滞后（当前年份肺功能与前一年暴露水平之间的关系）。将从采样暴露数据模型得出的效应估计与从插值暴露测量模型得出的效应估计进行比较，作为敏感性分析。所有模型都针对吸烟史（当前、从不和既往吸烟者）、体重、年龄、身高和肺结核史进行了调整。

2.7 伦理

该研究得到了夸祖鲁-纳塔尔大学生物医学研究伦理委员会（BE446/19）的批准。向研究团队提供了公司记录的匿名数据。获得了公司评估历史数据的同意。由于仅访问匿名数据，无需获得参与者的个人同意。

3 结果

电解车间部门有545次氟化物暴露测量和255次SO₂暴露测量，其中93%在生产部分。插值后，有2029个氟化物估计值和1420个二氧化硫估计值。在期间开始在电解车间工作的300名合格工人中，88.3%（n=265）的数据可用。

过程控制和生产部分的氟化物平均水平最高，而维护和早期寿命部分的二氧化硫水平最高。污染物随时间有统计学显著趋势，生产部分的SO₂和线路服务部分的氟化物随时间增加，但所有其他部分随时间减少。

只有四名（1.5%）女性参与了研究。大多数参与者在研究开始时年龄在29岁以下。研究开始时在电解车间工作的平均年限为1.6年（SD=1.09）。

在研究开始时，已知过敏和哮喘的患病率非常低（分别为3.77%和2.64%），工作中胸闷的患病率也很低（0.5%）。样本在研究开始时的肺功能在正常范围内。

在贡献了10年中每一年肺功能测量的工人中（n=98），预测百分比FEV₁/FVC比率下降0.21%（p值<0.01，95% CI：0.35–0.07），而预测百分比FEV₁和FVC分别增加0.1%（p值<0.01，95% CI：0.15–0.03）和0.32%（p值<0.01，95% CI：0.4–0.23）。

与累积SO₂和累积氟化物暴露相关，预测百分比FEV₁/FVC估计下降2.9%（95% CI：?3.9至?1.9）和0.15%（95% CI：?0.23至?0.07）。对于两种污染物，FEV₁/FVC比率也观察到1年滞后下降。在插值暴露模型中没有看到这种效应。在控制滞后氟化物暴露时，参与过程控制活动的工人在FEV₁和FVC预测百分比值方面与线路服务部分存在显著差异，线路服务部分是多年来氟化物平均水平最低的部分。在控制累积暴露于SO₂时，各部分之间预测百分比FEV₁/FVC比率没有统计学显著差异。未调整的估计值呈现于补充材料中。分别在FEV₁和FVC方面观察到反直觉方向的统计学显著累积暴露相关关联。

4 讨论

我们的研究发现，在这组电解车间工人样本中，10年期间存在统计学显著的暴露相关FEV₁/FVC比率下降。该研究首次记录了铝冶炼厂工人队列中肺功能的滞后下降。预测百分比FEV₁/FVC比率随滞后累积氟化物暴露的下降表明铝冶炼工作环境中存在复杂的暴露-结果关系。

两种污染物的累积暴露与预测百分比FEV₁/FVC比率的显著剂量相关下降相关，SO₂的效应大于氟化物。这一发现与一个起始队列一致，该队列研究了电解车间暴露对肺功能的累积影响。在后一项研究中，报告了氟化物和SO₂累积暴露单位增加分别导致FEV₁/FVC比率下降0.40%和0.55%。我们报告了氟化物累积暴露和二氧化硫累积暴露分别导致预测百分比FEV₁/FVC比率下降0.15%和2.9%。研究之间的差异可能由于几个原因，包括用于计算肺功能参数的预测方程差异，以及不同队列的累积暴露变化。

FEV₁和FVC随累积暴露反直觉的统计学显著增加可能是由于几个未调查的原因，包括健康工人偏倚或缺失协变量数据，特别是吸烟或过去呼吸健康史。然而，这可能意味着FEV₁/FVC比率是暴露相关不良呼吸效应的更敏感标志物。

尽管与我们的研究设计不能直接比较，但横断面研究报告了暴露于氟化物和二氧化硫的工人与未暴露者之间FEV₁和FVC存在实质性但不显著的差异：对于氟化物暴露（水平低于0.16 mg/m³），FEV₁=54 mL差异（95% CI：?21至129），FVC=51 mL差异（95% CI：6?184）；对于二氧化硫（水平低于1.17 mg/m³ [0.44 ppm]），FEV₁=96 mL（95% CI：18–173），FVC=95 mL（95% CI：6?184）。

虽然我们的研究发现与铝冶炼厂相关暴露的关联与其他研究一致，但滞后效应先前未在职业暴露中报告。急性结果的滞后效应在生物学上是合理的，并且由于污染物在靶器官的作用机制通常不清楚，探索一系列暴露-反应关系很重要。在研究慢性效应时，这一点不太清楚。铝冶炼暴露尤其如此，其中一系列呼吸结果已被记录，从急性的如哮喘，到慢性结果如COPD，但也有肺功能的亚临床下降。在我们的研究设计中，使用重复测量方法，假设每个年度暴露测量将与该年的肺功能测量相关是合理的。然而，如果我们的假设成立，即存在逐渐的暴露相关肺功能下降，那么年度测量分析将不能完全解释暴露-结果关系。在这些工人中，随着在其整个就业寿命中持续暴露于呼吸刺激物（或过敏原）以及肺功能的持续恶化，具有暴露的滞后分析可能提供对关系的进一步理解。

注意到两种污染物的累积暴露对FEV₁/FVC比率存在较小的统计学显著滞后效应，这些与非滞后估计没有显著差异。虽然不显著，但使用累积暴露指标观察到两种污染物的比率滞后下降，而插值模型中没有统计学显著效应。

两种污染物氟化物和二氧化硫的累积暴露效应显示与FEV₁/FVC比率下降显著相关，提示气流受限风险增加。这一发现与其他队列研究结果一致。

先前的铝冶炼厂研究将电解车间视为单个部门，并与非电解车间部门进行比较。这种方法忽略了电解车间内的不同部分，每个部分可能具有不同的呼吸结果风险概况。维护、早期寿命和启动部分在10年观察期间具有最高的二氧化硫平均水平，表明电解车间内存在暴露异质性。

在控制滞后氟化物暴露时，参与过程控制活动的工人在FEV₁和FVC预测百分比值方面与线路服务部分存在显著差异，线路服务部分是氟化物平均水平最低的部分。在控制累积暴露于SO₂时，各部分之间预测百分比FEV₁/FVC比率没有统计学显著差异。这可能是因为这些部分是电解车间暴露的关键来源。不良肺量测定效应在各部分之间变化的证据似乎支持暴露并非均匀的观点。由于职业暴露与疾病结果之间存在固有潜伏期，在职业流行病学中对不同呼吸结果模拟了滞后暴露。

在这家冶炼厂，两种污染物的平均暴露水平低于NIOSH推荐的氟化物2.5 mg/m³和二氧化硫5 ppm的暴露限值。所有部分的SO₂总平均为0.18 ppm（0.47 mg/m³），氟化物为0.3 mg/m³。

通常，在铝冶炼行业，煤尘、二氧化硅、颗粒物（PM 2.5）、氟化物以及其他烟雾和气体的暴露可能导致肺功能下降。从现场评估和公司报告的信息来看，二氧化硅不是关注点。在阳极维护区域观察到煤尘，但卫生数据未表明这是一种风险。

我们研究的优势是暴露和肺功能数据分别可用3年和10年。我们有超过500次和250次氟化物和SO₂的实际观察值（插值后增加到2029和1420），以及2043次肺功能观察。先前关于电解车间工人的大多数研究是横断面研究，容易存在健康工人偏倚。我们相信我们可能在某种程度上减少了潜在的健康工人偏倚和任何参与偏倚，因为我们访问了在此期间的所有可用数据，无论健康状况如何。我们研究中的暴露表征也是一个优势，因为我们整合了几年的暴露测量，使用不同的方法。先前的研究比较了电解车间和非电解车间工人，而我们根据暴露矩阵和电解车间内的不同部分比较了电解车间工人本身。这种更深入的方法为预防电解车间内暴露的呼吸效应提供了针对特定干预措施的可能性。

使用非 primarily 为研究目的收集的回顾性数据的一个关键限制是可能缺乏一致性，特别是对于访谈数据、使用不同的操作员和机器进行肺量测定，以及缺失暴露数据。为了减轻这些限制，我们使用插值方法估计缺失的暴露值。我们仔细评估了肺量测定数据，以确保仅将那些符合ATS质量和可重复性标准的测试纳入分析。因为使用估计值进行暴露可能会偏倚结果，我们进行了敏感性分析，比较测量数据和插值数据，显示估计值变化很小。由于访谈数据关于哮喘史、胸部感染、呼吸短促、咳嗽和过敏史缺乏一致性，我们决定将其从分析中排除。如果我们能够拥有吸烟包年暴露史而不是当前、既往和从不吸烟者，累积吸烟暴露程度将更准确，因为吸烟与肺功能下降之间存在已知关系。

尽管研究采用重复测量设计，但样本仍可能受到健康工人偏倚的影响。工人可能在进入劳动力后不久，在完成第二次肺功能评估之前退出工作是可能的。这可能解释了我们发现中的一些不一致之处，特别是反直觉的肺功能反应。

总之，我们的研究发现冶炼厂电解车间暴露与肺功能下降之间存在重要关联。一个特别有趣的发现是暴露对肺功能参数的1年滞后效应。尽管并非所有暴露指标都一致看到效应，但终身累积暴露在氟化物和SO₂中都是一致的。尽管平均污染水平低于国际OEL，但仍看到这些效应，提示这些标准可能不足以保护工人健康。

作者贡献

Edite Macaringue Raja：提案开发、数据收集、数据清理、数据分析、手稿初稿起草。Rajen Naidoo：项目概念化、现场工具开发和审查、数据分析和手稿草案审查、提交手稿的最终批准。Sujatha Hariparsad：数据分析和手稿草案审查、提交手稿的最终批准。

致谢

作者感谢夸祖鲁-纳塔尔大学职业健康系。

利益冲突

作者声明无利益冲突。

伦理声明

伦理批准来自夸祖鲁-纳塔尔大学生物医学研究伦理委员会（BREC）参考编号：BE446/19。参与公司结构审查了方案，提供了数据访问权限。由于研究是回顾性的，并且从公司获得了匿名数据，因此未获得个人同意。