综述：监管互动与经验——RADIAL试验@家庭概念验证性试验的去中心化探索

本文综述了欧洲首个评估去中心化临床试验（DCT）可行性的多国研究RADIAL的监管互动经验。通过创新药物倡议（IMI）支持，该三臂试验（完全去中心化/混合/常规设计）在六国开展，重点分析了与EMA创新任务组（ITF）、国家科学咨询（nSA）及欧盟临床试验法规（CTR）提交的互动过程。文章强调早期监管介入对DCT实施的关键作用，指出跨国立法差异仍是主要挑战，并呼吁加强监管协调与经验共享以推动DCT发展。

　　

监管互动与经验——RADIAL试验@家庭概念验证性试验的去中心化探索

摘要

本文作为六篇系列出版物之一，呈现了Trials@Home RADIAL概念验证试验在设立、监管提交和实施过程中获得的经验。三臂设计的RADIAL试验（完全去中心化、混合和常规组）是首个在六个欧洲国家评估去中心化临床试验（DCT）元素可行性及可接受度的临床研究。通过分析2021-2022年间与监管机构的正式互动（包括欧洲药品管理局（EMA）创新任务组（ITF）咨询、国家科学建议（nSA）程序及欧盟临床试验法规（Regulation EU 536/2014）下的临床 trial申请（CTA）提交），本文指出：尽管去中心化方法缺乏现有指南，监管反馈仍对方案定稿和试验执行提供了关键支持。跨国临床试验面临各国补充性法律要求的复杂性，早期持续监管介入对创新试验设计的成功实施至关重要。尽管DCT支持体系已有进展，立法异质性仍是持续挑战。 harmonized监管指南和通过经验共享实现的透明度提升，将是推动去中心化方法广泛采用和促进欧洲临床试验进步的关键。

引言

临床试验格局正快速演变，创新设计和方法的涌现致力于解决参与者招募与保留率低等长期挑战。技术进步使得数据收集和参与者参与的新方法成为可能，去中心化临床试验（DCT）旨在将试验活动移至参与者身边（如家庭而非传统研究中心）。近年来，DCT元素已在多个治疗领域的临床试验中频繁实施，在COVID-19大流行期间尤其发挥了重要作用，使进行中的试验得以持续而不损害参与者护理。

药物开发创新涉及多个利益相关者（制药行业、学术界、研究中心、患者和监管机构包括伦理委员会）的复杂互动。虽然行业和学术界驱动创新，监管机构在指导实施中扮演关键角色。在欧洲，EMA在欧洲委员会授权下协调国家主管机构进行药品科学评估和安全监测。2022年启动的"加速欧盟临床试验（ACT EU）"倡议旨在加强欧盟临床试验环境，其促进了关于DCT实施的利益相关者对话并发布了2022年DCT元素推荐文件。其他监管机构如美国FDA也发布了专注于临床试验中DCT元素实施的指南文件。

监管指南有助于药物开发者更好地理解进行试验的证据要求，同时确保参与者安全和数据完整性。此类指南在澄清监管期望的同时也需保持一定灵活性，以适应不同类型药物及目标患者群体。因此，药物开发中使用的创新方法需逐案评估批准。从监管角度看，强烈建议早期与监管机构互动。在欧盟，此类互动可通过EMA ITF、（国家级或EMA级）科学建议（SA）程序、 leading to Qualification Advice或Qualification Opinion的资格认定程序及各种试点和其他互动机会寻求。与FDA或卫生技术评估（HTA）机构的平行咨询也可用。尽管这些监管互动产生了宝贵见解，但由于专家隐私（如咨询委员会成员、医学专家）、竞争优势（机密信息）和知识产权等问题，更广泛传播受限。信息共享有限是行业最佳实践更广泛采用的主要障碍之一，也减缓了特定方法和技术创新的优化。

在欧洲，创新药物倡议（IMI，现已过渡为创新健康倡议IHI）资助支持公私合作伙伴关系，专注于跨学科、可持续、以患者为中心的健康研究。通过这些独特的多利益相关者合作，创建了相对中立的平台，可系统研究多个科学领域 identified的挑战并制定改进方法。IMI Trials@Home consortium即是此类合作之一，该公私合作伙伴关系包括31个实体，代表制药行业、中小型企业（如技术和服务提供商）、患者代表和学术机构。IMI Trials@Home项目旨在评估如何设计更接近试验参与者的临床试验，使试验活动能在其家中或当地医疗设施进行。该倡议的关键组成部分是RADIAL概念验证试验（EU-CT number: 2022-500449-26-00），其设计评估完全去中心化或混合方式与传统方法进行临床试验的各个方面。RADIAL试验涉及不同技术解决方案和创新方法的使用，在其2019年设计时，国家级实施指南有限。根据监管实践并为最大化此创新方法的学习，利用不同监管工具寻求了早期与监管机构的互动。

THE RADIAL TRIAL

RADIAL试验设计通过三臂试验设计比较和评估完全去中心化和混合临床试验方法与常规试验设置的可行性及有效性。主要目标是评估DCT方法在参与者招募、保留、多样性、患者和研究中心满意度及成本方面的益处，同时通过安全监督、治疗依从性和数据质量评估其可接受性。

作为次要目标，该试验旨在评估已批准 investigational medicinal product（IMP）在不同操作试验方法中的疗效。试验设计为平行组、开放标签、多中心研究，对象为糖化血红蛋白（HbA_1c）在7%至10%之间、接受基础胰岛素治疗的2型糖尿病（T2DM）患者。试验包括两部分（A部分和B部分），含三种不同组别：A部分涉及基于中心的招募，随机分配至混合或常规组；B部分涉及去中心化招募，参与者分配至完全去中心化组（无随机化）。RADIAL试验在六个国家（丹麦、德国、意大利、波兰、西班牙和英国）进行，选择基于其监管环境、操作可行性和地理代表性。

官方监管互动

对于RADIAL试验，通过几次正式互动进行了监管接触，从建议阶段直到根据欧盟临床试验法规（CTR）Regulation (EU) 536/2014（2022年1月31日生效）正式提交临床 trial申请（CTA）。从EMA ITF获得了初步建议以帮助指导RADIAL试验的总体方法和方向。下一阶段寻求了国家科学建议（nSA）以专注于特定试验元素并获得更深入反馈。

与EMA ITF的会议于2021年5月举行。EMA ITF由多学科专家组成，其主要角色是为从事创新药物或技术的研究人员和开发者提供早期支持、（非产品）建议和指导。需注意ITF briefing meeting期间表达的观点是参会者意见，可能不反映EMA科学委员会意见。因此提供的答案不应解释为监管指南或申请审查建议，而是基于所呈现信息的初步科学和监管考虑。

Trials@Home consortium寻求了关于(1)RADIAL试验设计；(2)远程组参与者 enrollment；(3)作为RADIAL试验终点的关键绩效指标（KPI）选择；(4)安全监测机制，特别关注技术包；及(5)三研究组合规性和质量考虑的一般建议（更多信息见补充主题概述S1）。

第二次互动于2021年9月进行，当时向一个国家主管机构（NCA）正式寻求了关于RADIAL试验以下方面的nSA：(1)数据完整性；(2)患者 onboarding、培训和知情同意；(3)数据隐私考虑；(4)研究者监督和患者安全；及(5)组间比较和潜在偏倚考虑（更多信息见补充主题概述S2）。

2022年3月，通过临床试验信息系统（CTIS） under the CTR提交了CTA第一部分，随后于2022年8月提交了第二部分。第一部分和第二部分未同时提交是因为RADIAL试验所选国家在提交时CTR实施存在差异，且consortium对CTR的经验也有限。

监管反馈定义为在监管互动步骤中从监管机构收到的关于RADIAL试验的任何官方信息。对于ITF互动，这包括ITF Briefing meeting报告（由consortium编写并经EMA验证，2021年5月27日版本）。对于nSA，这包括科学建议会议摘要 minutes（2022年10月13日版本，由consortium编写并经提供nSA的NCA验证）。需注意这些会议信息反映了讨论时的（科学）知识。对于CTA过程，EU第一部分包括来自所有五个相关NCAs就提交的科学文件 consolidated的"信息请求（RFI）"，而第二部分RFI包含来自每个EU国家的个体伦理和当地可行性反馈。

由于英国（非EU国家）也是试验的一部分，2022年8月向药品和保健品监管机构（MHRA）提交了单独的临床 trial申请；然而，在获得EMA ITF和nSA建议后，consortium未专门向MHRA请求科学建议。因此我们基于临床 trial申请审查反映了英国特定考虑。

数据分析

使用改编的Trials@Home"试验过程"框架分析了监管反馈文档（即从监管互动获得的书面文档）。该框架将试验过程分类为适当试验阶段和相应试验活动，允许对RADIAL试验不同组件的监管考虑进行结构化评估。

监管反馈文档根据不同的、互斥的Trials@Home试验活动构建块进行了系统审查和分类。分析涉及内容的结构化审查，随后提取相关文本段并将其分类到适当的构建块子类别。初始提取和分类由一位作者（H.G.）进行，随后由两位作者（K.H.和H.T.）审查和验证。

欧盟监管互动结果

从ITF briefing meeting产生了总共29条评论/问题，从nSA产生了14条评论/问题。对于ITF briefing meeting，29条评论/问题中约一半与一般试验设计方面（n=8）或数据采集和处理（n=7）相关。对于nSA，评论和问题最常涉及患者招募和 enrollment（n=5），其次是数据采集和处理（n=4）。对于CTA第一部分，RFI包括34条评论/问题，而对于第二部分，五个参与EU国家共收到39个问题，每个国家范围1-24条。对于第一部分，大部分RFI专注于"操作和协调"（n=11），其次是"干预和随访"（n=8）。对于第二部分，几乎所有国家都提出了与"招募和 enrollment"相关的RFI。

以下部分将提供对每个构建块收到的具体评论和问题的见解。不详细讨论专注于不特定于去中心化方法的一般试验过程的反馈。关于consortium如何处理反馈的见解将在讨论部分跟进。

设置和设计

如预期，与此特定构建块相关的大部分评论和问题是在与监管机构互动的早期阶段（ITF和nSA互动期间）收到的。这与典型的早期监管对话一致，旨在为临床试验告知关键设计选择。与大多数主要评估临床疗效终点的临床试验不同，RADIAL试验包括一个操作主要目标，有关键绩效指标作为多个相关主要终点。几个问题专注于这些KPI的选择和定义。监管机构建议纳入额外KPI，包括转化率（%筛选参与者继续进行临床试验 enrollment），并建议在切换至试验药物后增加 beyond糖尿病控制的临床终点。监管机构也有兴趣了解RADIAL试验是否满足EU CTR下低干预性临床试验的标准。

进一步讨论解决了三臂设计（完全远程、混合和常规组）的独特性和 implications。监管反馈包括讨论三组设置是否反映当前临床实践，以及三组的研究中心选择如何影响试验结果。还讨论了由于国家立法进行完全远程组的障碍以及由于非随机化导致的潜在选择偏倚。此外，监管机构承认成员国间国家法律的异质性，这可能影响所选DCT元素的实施。

CTA提交后，仅收到少量评论（n=3）关于第一部分RFI中的设置和设计。首先，需要额外澄清远程医疗访问/联系中涉及的人员，确保与标准临床实践一致。评估者还要求进一步了解患者参与面向参与者的IT解决方案开发的情况，以及如何考虑这一点。对于CTA第二部分，总共在此构建块的RFI中收到九条评论，每个国家范围0-7条。这些主要涉及试验申请的行政方面信息。

操作和协调

在ITF和nSA互动期间，此试验构建块内的大部分评论与安全管理相关。监管机构强调试验参与者的医疗护理仍是研究者的责任，并表示担忧去中心化解决方案的实施可能导致对sponsor定义机制和程序的依赖增加以进行试验参与者的医疗护理。此外，监管机构寻求澄清混合和完全远程组中非严重不良事件的收集，以及不良事件（AE）情况下负责收集实验室样本的人员定义。

在nSA互动期间，监管机构强调了国家对医生间沟通的法律约束，指出在某些国家，医生未被授权向其他医生提供指令。此外，对患者的治疗医生在临床试验所需时间范围内（由于容量限制）是否可用表示担忧。在ITF briefing meeting期间，强调了符合一般数据保护要求以及临床 trial中使用的可穿戴设备符合要求CE标记的欧洲标准。

所有CTA第一部分收到的此构建块评论与安全管理相关。这些专注于 safeguard与远程进行试验活动相关的潜在风险。例如，监管机构要求进一步解释在完全远程组中患者过渡 between两种胰岛素类型的临床监测程序；澄清参与者沟通程序，包括怀孕情况；及更详细说明如何通过电子日记（eDiary）识别严重AE，包括如何向研究者提示警报。监管机构还建议常规组参与者使用eDiary，他们认为这与常规临床试验操作一致。最后，监管机构要求确认参与者对宽带互联网连接的访问，并包括一个允许中心和参与者之间实时视频咨询的管理计划。第二部分收到的评论很少；那些收到的仅涉及行政方面。

招募和 enrollment

在ITF briefing meeting期间，监管机构对使用社交媒体平台进行招募表示担忧，表明这可能导致跨试验组招募不同类型的参与者。他们进一步指出数字素养可能出于相同原因受到关注。此外，他们评论了由于常规组与混合/完全远程组参与者互动次数差异导致的组间不可比性。

ITF反馈进一步强调在线预筛选程序，包括身份验证和评估符合 eligibility标准，应由研究者进行而非通过呼叫中心。他们表示后一种方法可能在某些管辖区不被伦理委员会接受。这些担忧在nSA中重申，监管机构强调预筛选过程需要伦理批准。在nSA和CTA审查期间，对完全远程组参与者缺乏现场体检表示担忧，强调了远程评估某些 eligibility标准（如心理问题和酒精滥用）的困难。

此外，在nSA和CTA审查期间，监管机构对电子同意（eConsent）程序表示担忧。他们特别提到同意材料的可用性和可追溯性、电子识别和信任服务（eIDAS）识别方面的认证电子签名识别、参与者识别过程的责任以及电子签名的有效性。具体问题包括存储政府签发身份证件图像和试验参与者数据在非研究者中心托管的外部系统上的安全风险，这被标记为高风险数据保护问题。

CTA审查程序中的其他评论包括提供招募期间将接触的患者数量的信息， next to招募方法选择及其对试验适用性的理由。对患者可能通过"喜欢"社交媒体上的活动而暴露自己表示数据保护担忧，并指出在某些国家媒体活动不能包括有关 investigational medicinal product的信息。

干预和随访

在ITF讨论期间未讨论与此试验构建块相关的具体方面。然而，在nSA会议期间，监管机构对试验组间访问类型（eDiary/电话）差异表示担忧。他们建议远程医疗访问可在常规组实施以确保跨试验组一致性，因为它能更好反映常规临床试验操作。

CTA第一部分的评估导致了几条评论，例如确认家庭健康访问人员是PI团队的一部分，并需要进一步澄清家庭健康护士培训的责任。监管机构还要求信息关于在互联网服务不可用或参与者缺乏必要设备（例如家中没有秤进行体重测量）的情况下参与者如何贡献自我报告测量。

在CTA第一部分评估期间，另一个关键讨论领域是直接至患者（DtP）的IMP运输。监管机构要求确认遵守所有当地监管要求和有关IMP分发的立法。此外，他们要求更多关于运输责任的信息以及如何确保运输期间生物样本（毛细血管血）的稳定性。在第二部分评估期间，进一步讨论了DtP运输，包括关于试验期间确保IMP供应的问题以及如何处理临床试验期间过期的IMP。根据西班牙法律，从中心药房进行远程组的DtP运输被认为不可接受，其中IMP需要由CT中心之一的制药服务与研究者一起组织。

患者参与

此特定试验构建块的ITF和nSA互动并不广泛。监管机构询问参与者是否能够使用自己的设备访问各种临床试验应用程序，以及参与者的治疗医生是否会被告知他们的试验参与。监管机构还建议治疗医生可以是试验团队的一部分。此外，他们强调需要明确说明参与者在有关于其试验参与的问题或担忧时应联系谁。

来自CTA第一部分的RFI表明应特别关注特定参与者的潜在信息需求，包括验证参与者已充分理解所提供信息。此外，监管机构要求详细描述如何确保对远程组参与者 required在首次研究访问前完成的电子学习模块的访问。第二部分RFI发出了几条评论，主要包括额外要求澄清呈现给参与者的信息，例如关于知情同意程序。

数据采集和处理

在ITF和nSA互动期间收到了此构建块的几条评论和问题， mostly关于生成数据的管理。监管机构寻求澄清数据存储位置， specifically数据是否存储在EU内部或外部，以及谁将访问这些数据，包括参与者自己是否可以检索其数据。监管机构强调加密协议和网络安全措施的重要性以减轻风险，如网络攻击。

此外，对试验数据整合到参与者医疗记录中表示担忧。监管机构要求澄清这将如何完成以及这是否仅由国家/虚拟PI处理。他们强调在某些管辖区，如德国，研究者法律要求维护自己的医疗记录，这些是记录所有治疗决策和观察的主要记录。

关于数据分析，监管机构询问是否会比较不同招募工具的功效，并要求更多关于如何为统计分析匹配组的细节。

第一部分的RFI表明需要数据保护和信息技术安全的额外细节，特别是对于新型技术或新流程，以进行彻底评估。最后，几个问题涉及数据分析，包括试验的探索性性质、 enrollment率的统计分析以及是否可以考虑临床目标和终点。第二部分的RFI仅限于两个问题/评论。第一个涉及负责数据管理的个体数量多，这被认为不寻常，并要求进一步理由。第二个问题涉及请求正式声明符合国家数据保护法规。

英国监管互动结果

RADIAL试验也在英国进行，这需要向MHRA提交单独申请（2022年8月提交）。与EU CTA提交（其中第一部分提出了几个问题）相比，MHRA的RFI包含相对较少关于操作方法的问题。相反，它强烈强调向参与者提供关于其试验参与的清晰信息。这包括详细解释研究者与标准护理相比的责任，包括如何处理报告事件的审查，这也必须传达给二级护理团队。额外请求专注于患者面向材料的修订，特别是确保文档间一致性。然而，需注意将单国监管提交与涉及不同国家法律框架的多国提交进行比较 inherently困难，尽管CTR是旨在 harmonize欧盟临床试验过程的法规。

讨论

在本文中，我们提供了RADIAL试验准备和CTA提交期间监管互动的详细见解。当我们探索监管机构的反馈和问题如何影响或导致RADIAL试验的调整时，强调所提供建议和监管评估的情境依赖性至关重要。如果我们选择了不同的治疗领域、不同的药物、采用不同的试验设计、选择替代技术或在其他国家进行RADIAL试验，反馈和评估结果可能会不同。对于RADIAL试验，我们选择进行低风险试验，使用已批准可在非临床设置中自我给药的药物，符合低干预性临床试验的定义。这种方法使我们能够从操作角度最大化学习，同时最小化参与者风险，因为IMP已被广泛使用并被认为在非临床设置中自我给药安全。对于关键临床试验，特别是那些涉及新活性物质且安全性 profile知识有限的情况，我们可以设想并非我们DCT操作方法的所有方面都可行。然而，我们也承认对于每个临床试验，设计阶段考虑许多因素，这些需要与试验主要目标一致。对于其中一些，去中心化方法可能比常规方法更有益。

另一个需要强调的重要方面是，在RADIAL试验提交时，EU临床试验法规（Regulation EU 536/2014）（2014年发布）刚刚实施。尽管当时 under the CTR提交CTA不是强制性的（对于预计在2025年1月前完成的试验以避免过渡到CTR的需要），consortium做出此决定以最大化使用自2023年1月31日起已成为强制性的路线的学习。这使我们能够试点DCT在CTR下评估的可接受性，使我们的发现面向未来。

反馈的影响和实施

早期与监管机构互动导致RADIAL试验设计的 several调整。数字素养成为重要讨论话题，因为它可以影响参与者参与临床试验的意愿和能力。因此，数字素养的表征和量化作为KPI"参与者多样性"的一部分被纳入，以评估操作方法如何影响参与者多样性，特别关注数字素养相关障碍。另一个重要讨论点是试验的特定三臂设计。此独特设计 intentionally选择以最大化见解，因为目前缺乏直接比较此类方法的研究。由于缺乏仅在与去中心化元素相关方面不同的类似试验，进行此类潜在差异的理论练习非常具有挑战性。最近de Jong等人的研究使用真实世界数据比较了常规和完全去中心化方法之间的患者特征。虽然作者报告了两种方法之间参与者特征的差异，但该研究仅限于单个国家，并未反映多国临床试验的复杂性。

如预期，关于技术的建议与任何临床试验的标准要求一致，包括使用经过验证、CE标记的设备（如可穿戴设备和技术平台）。然而，在早期互动期间，尽管总体操作方法清晰，RADIAL的许多细节仍未决定，例如要使用的具体技术和供应商。这些与监管机构的早期对话在指导consortium的选择过程中发挥了重要作用。

在早期监管建议期间提出的几个主题在CTA提交过程中被重申，其中三个将更详细讨论。第一个涉及预筛选阶段潜在参与者的体检。在RADIAL试验中，预筛选包括评估参与者的心理状态和潜在酒精滥用，在完全远程组中通过远程医疗进行。监管机构对通过远程医疗进行此类评估的可行性表示担忧，特别是当研究者不熟悉参与者时。此问题也与研究者和临床医生进行了广泛讨论，他们的输入表明远程医疗是评估这些患者特征的可接受方法。他们指出与心理健康或酒精滥用相关的担忧通常通过与参与者的对话识别，而非通过仅亲自注意到的身体线索。因此，我们按计划进行，通过远程医疗在远程组中访谈参与者并评估参与者的医疗历史（包括收集生命体征、体重和身高）。最终，没有参与者在筛选或试验随访期间因酒精障碍或精神疾病被排除。

第二个主题涉及符合GDPR和国家法律关于患者数据的规定。这些是一般考虑，并非DCT方法独有。然而，由于使用与数据处理和隐私相关的数字创新，特别是在去中心化方法方面，观察到 heightened审查。这可能反映了伦理和监管审查中对新创新方法（如DCT）的普遍态度，以及 inherently涉及更多数据处理器的事实。对eConsent和eIdentification过程的隐私 implications表示具体担忧，特别是在需要政府签发ID的临时存储或第三方处理时。因此，实施了严格的eIdentification过程。这些讨论强调了就数据安全和数据最小化原则（确保仅存储基本数据，具有定义的持续时间和目的）达成明确协议的重要性。类似担忧出现在预筛选活动方面。DCT通常产生高量的在线招募流量，需要在自动化预筛选和中心级监督之间谨慎平衡。此外，数字招募的伦理考虑，包括使用社交媒体，进一步使此空间复杂化，特别是在缺乏正式监管指南的情况下：我们建议应解决这一差距。

第三个担忧涉及用于试验完全去中心化和混合组的IMP的DtP运输。RADIAL试验方案规定DtP运输将根据国家立法进行。承认欧洲各国立法和指南的异质性，Trials@Home consortium进行了广泛评估以评估此方法的可行性。欧洲监管指南的早期 mapping显示，在丹麦和波兰允许基于快递的药品交付，而在其他国家缺乏官方指南。在COVID-19大流行期间，引入了临时措施，使DtP运输在几个国家成为可能：意大利允许从仓库直接交付给参与者，而西班牙在特定条件下允许IMP的家庭交付。德国表示采用欧洲指南，允许通过试验中心或使用专用快递的独立分销商进行IMP的家庭交付。尽管有此信息，批准试验方案中DtP方法的总体描述不足以满足特定国家要求。因此，需要在每个国家进行单独讨论和澄清以确认方法的可行性和可接受性，包括在最初提供nSA并作为CTA第一部分评估报告成员国的国家。此经验突出了起草试验方案的挑战，这些方案必须足够通用以适用于多个国家，但往往缺乏NCA评估潜在风险和确保符合各自法律框架所需的具体性。这种跨NCA的剩余分歧也由欧洲临床试验DCT元素推荐文件国家附录中的不同国家要求指示。为适应国家要求，DtP周围的物流过程必须在特定国家调整，例如西班牙和波兰。

结论和未来展望

在监管框架内操作需要清晰理解所有涉及利益相关者的期望。这包括评估参与者安全和福祉的伦理委员会；评估来自患者数据完整性以支持市场授权申请的监管机构；及考虑数据以支持报销决策成本效益的HTA机构。在本文中，我们概述了为RADIAL试验进行的正式监管互动。此外，我们进行了模拟伦理审查并采访了监管机构和HTA代表以更好理解进行DCT的促进因素和障碍。尽管有此广泛基础工作，并非所有挑战都可预见，如CTA过程中收到的RFI所示。也需认识