早期生活压力暴露相似性与成年早期神经表征相似性的关联研究：一项基于20年纵向数据的多模态分析

本刊推荐：本研究利用芬兰家庭20年纵向数据，结合前瞻性（ELS）与回顾性评估（ACE），采用主体间表征相似性分析（IS-RSA）和多元模式分析方法，首次系统揭示早期生活压力（ELS）暴露相似性与成年早期情绪Go/No-Go任务中皮层神经表征相似性的显著关联。研究发现前瞻性ELS（而非回顾性ELS）与40个皮层区域（包括前脑岛、额叶岛盖和前扣带回）的神经表征相似性密切相关，凸显了前瞻性测量和先进相似性分析在捕捉ELS细微影响方面的价值，为神经发育研究提供了新的方法论工具和理论视角。

　　

引言

早期生活经历与大脑发育之间的复杂关系一直是神经科学研究的核心议题。现有文献多聚焦于极端形式的早期生活压力（ELS）（如虐待、忽视和虐待）对各种发育结果的影响。研究广泛记录了极端ELS对心理健康（如抑郁和焦虑）、情绪处理和自我调节（如学习、记忆和情绪调节）、结构性脑变化（如杏仁核和内侧前额叶皮层）以及功能性改变（如对负面情绪线索的杏仁核反应性增加）的长期关联。然而，对于更中度但慢性的ELS（如紧张的家庭关系和父母心理健康问题）的影响尚不清楚。尽管这些压力源相对常见，但研究它们对大脑功能的长期影响面临诸多挑战。一个挑战是将参与者分为“暴露”和“未暴露”二分类的常见做法，这种方法可能掩盖ELS对大脑功能的更细微和渐进的影响。此外，许多研究依赖于对童年逆境的回顾性自我报告评估。虽然回顾性方法高效且通常准确，但它们容易受到各种偏见和限制的影响，如童年健忘症。相比之下，纵向和前瞻性方法尽管成本高且耗时，但减轻了与记忆相关的偏见和错误，因此为检查ELS对成人脑功能的影响提供了更可靠的方法。

神经发育研究的另一个限制是经常使用的单变量分析，即分析有限数量脑区的平均活动或功能连接。关于理解神经表征的神经科学范式和计算分析方法的进展，以及个体大脑功能差异的考虑，在神经发育文献中仍然相对罕见，尤其是在ELS研究中。值得注意的是，大部分关于结构和功能变化的神经发育研究集中在皮层下区域，特别是杏仁核和海马体，因为这些区域与情绪和记忆相关过程密切相关。此外，大量研究集中在（边缘）皮层下区域和（主要额叶）皮层区域之间的双节点功能连接上，这些区域假设涉及情绪体验和自我调节，如内侧额叶回、眶额叶皮层、脑岛和扣带皮层。虽然单变量激活（或连接）分析框架发挥了必要的作用，但它提供了一个不完整的图像。因此，在我们对ELS如何改变情绪处理及相关行为的大规模皮层表征发展的理解上存在空白。尽管如此，一些利用新颖计算神经科学方法的神经发育研究已经出现。例如，Saragosa-Harris等人使用表征相似性分析（RSA）证明，回顾性评估的ELS越大，与模糊和威胁性面部表情刺激的神经表征相似性越大。类似的相似性方法已被用于一般神经科学研究中，例如面部特征相关的信任度评估。通过采用这些考虑个体大脑功能差异的多变量方法，这些方法有望推动神经科学范式的转变，并阐明可能被单变量方法遗漏的ELS复杂结果。

在本研究中，我们利用一个独特的、跨越20年的芬兰家庭纵向数据集，研究ELS对年轻成人任务基皮层表征的影响。更具体地说，我们探讨了ELS的个体间相似性（即总体暴露程度）是否与情绪Go/No-Go任务中价码相关表现的皮层神经表征的个体间相似性相关，该任务使用面部表情刺激。原始Go/No-Go任务被开发并用于研究认知控制。情绪Go/No-Go是该任务的一个适应版本，它利用干扰认知控制的情绪刺激（如情绪面部表情），因此用于评估内隐情绪调节。重要的是，先前的研究报告了ELS相关的面部情绪处理和识别、情绪调节和抑制控制的行为和神经改变。然而，各种研究的结果仍然混合或不确定。一般发现表明，在童年经历过逆境或慢性压力的个体在需要面部情绪处理、情绪调节和认知控制的任务中表现出改变的行为和神经反应。

为了阐明这一难以捉摸的研究领域，我们利用RSA结合主体间表征相似性分析（IS-RSA）来评估ELS的个体间相似性是否映射到情绪Go/No-Go任务的神经表征的个体间相似性。IS-RSA是一种非参数计算分析方法，本质上允许探索几乎任何感兴趣的变量之间的个体间或成对相似性的关联，并且在当前十年中越来越多地被使用。在IS-RSA中，个体间相似性的度量依赖于距离度量（如欧几里得、相关或余弦）的选择，该度量表示每个独特对的成对距离。在当前研究中，我们使用最近邻（NN）模型，其中ELS的个体间相似性基于欧几里得距离或算术绝对成对差异计算。然而，NN模型对对的压力水平没有信息（两对可以具有相同的相异值，即使一对具有高总体ELS，另一对具有低总体ELS）。NN模型与安娜·卡列尼娜（AnnaK）模型形成对比，在AnnaK模型中，成对检查涉及计算对的算术平均值，保留对的绝对ELS水平信息。然而，关于IS-RSA中成对距离方法和度量的选择的扩展讨论超出了当前论文的范围；请参阅Finn等人对该主题的详细概述。为了比较目的，我们还使用了更常用的线性模型、互补的成对距离方法（如AnnaK模型），并利用了前瞻性和回顾性评估的ELS。值得注意的是，在当前研究中，评估之间的区别不仅是时间上的，而且是质量上的：前瞻性ELS表示父母双方在怀孕和婴儿期报告的心理健康症状和关系问题。回顾性ELS表示参与者自我报告的不良创伤和压力 provoking 经历（如身体和言语虐待或欺凌），这更符合文献中通常如何操作化ELS。通过利用这些方法和独特的数据集，我们旨在证明ELS的相似性如何经验性地反映在社交情感信息和相关行为的复杂皮层神经表征的相似性中，即使在成年早期也是如此。

本研究旨在回答以下问题：（1）前瞻性或回顾性ELS是否影响情绪Go/No-Go任务中的任务表现，以反应敏感性、偏差和反应时间为衡量指标；（2）具有相似前瞻性或回顾性ELS的个体是否在任务的皮层神经表征方面也更相似？我们的方法还试图强调ELS的不同操作化（前瞻性和回顾性）和不同的成对距离方法如何可能导致不同的结果，并评估相似性分析方法对神经发育研究的贡献。

材料与方法

参与者

当前研究是芬兰纵向研究项目“发展奇迹”（MIDE）的一部分。在该项目中，自怀孕以来跟踪了953个芬兰家庭。大约一半的家庭通过成功的辅助生殖治疗（ART：n=484（51%））怀上孩子；自然受孕（NC）：n=469（49%）。怀孕期间，父母的纳入标准包括讲芬兰语，此外对于NC组，要求没有不孕史且母亲年龄超过25岁以匹配ART母亲的高龄。例如，参见V?nsk?等人或Flykt等人对更大研究样本的更详细描述。

为确保研究样本的全面代表性，在fMRI研究参与者的选择中使用了不成比例的分层抽样。抽样基于前瞻性ELS指数，该指数包括20个变量，指示母亲和父亲在怀孕期间（第二孕期）以及孩子2个月和12个月大时的心理健康和家庭关系问题。参见“前瞻性ELS操作化”部分对前瞻性ELS指数的更详细定义。使用该指数将原始MIDE样本分为四个相等的层（z < -0.42为低；-0.42 ≤ z < 0.24为中低；0.24 ≤ z < 0.90为中高；z ≥ 0.90为高）。我们计划从每个层中选择24名参与者，并平衡孩子的性别和父母的不孕史。只有ELS指数中最多缺失8个值的案例才被视为合格。总共成功抽样了92名参与者，与原始计划有一些偏差（例如，某些单元格耗尽并被附近的单元格替换）。样本代表了所有层（χ2(3)=0.35, p=0.951），并且在每个层内平衡了孩子的性别（χ2(3)=1.55, p=0.671）和父母的生育史（χ2(3)=0.21, p=0.976）。

对于当前的神经成像子研究，从92名18-21岁的年轻成人（M=19.06, SD=0.77；55%女性）获得了静息态和任务态fMRI数据。fMRI研究参与的纳入标准是右利手、芬兰语母语者、听力正常、视力正常或矫正后正常，并且当前没有精神或神经诊断。由于fMRI过程中头部运动过度（>0.2 mm平均帧间位移），五名参与者被排除在进一步分析之外，留下87名年轻成人作为当前分析的最终样本。fMRI实验以及研究的先前阶段获得了芬兰赫尔辛基和新马区医院区伦理委员会的批准。

前瞻性ELS操作化

前瞻性ELS通过三个时间点（怀孕期间，T1；孩子2个月大时，T2；孩子12个月大时，T3）的问卷调查进行索引，问卷涉及不同问题领域（心理健康症状和家庭关系问题），由母亲和父亲完成。

使用一般健康问卷（GHQ36；母亲：α=0.91–0.94，父亲：α=0.92–0.94）和贝克抑郁量表（BDI-13；母亲：α=0.75–0.84，父亲：α=0.80–0.83）在所有三个时间点测量家庭中的心理健康症状。GHQ评估抑郁、焦虑、失眠和社会功能障碍，而BDI仅评估抑郁症状。

使用二元调整量表（DAS；母亲：α=0.92–0.93，父亲：α=0.91–0.91）和父母压力指数（PSI-36；母亲：α=0.90–0.90，父亲：α=0.91–0.91）在孩子2个月和12个月大时评估家庭关系问题，但不在怀孕期间评估。DAS测量父母之间的冲突和低情感，PSI评估父母困扰和亲子关系困难。

完整的 Prospective ELS 数据，包括 20 个变量，可用于 84%（n=77）的参与者，其中 9%（n=8）缺失八个变量，7%（n=7）缺失一到四个变量。使用期望最大化（EM）插补，利用更大研究样本的数据来处理缺失数据。为了创建总 Prospective ELS 分数，计算了累积风险分数（参见 Ettekal 等人），通过对每个问卷的分数在时间和父母之间取平均，然后标准化并取这些分数的平均值（M=0.00，SD=0.86，范围=-1.5–2.34）。变量具有中等高的内部一致性（α=0.88）。参见支持信息：图 S1 了解个体 Prospective ELS 项目的直方图，以及图 S2 了解个体 Prospective ELS 项目与总体 Prospective ELS 分数之间的相关性。

回顾性ELS操作化

回顾性ELS使用改编自修订版不良童年经历问卷（ACE）的自报告问卷项目进行评估，大约在fMRI数据收集前一年，参与者年龄为17-19岁（M=18.23，SD=0.34）。

两个采用三点李克特量表（0=从不，1=有时，2=经常）的项目评估以下内容：情感虐待（例如，“父母或其他家庭成年成员……是否骂你、侮辱你或贬低你？”）；身体虐待（例如，“父母或其他家庭成年成员……是否推、抓、撞或打你？”）；情感忽视（例如，“你是否……觉得家里没有人爱你或认为你重要或特别？”）；以及父母遭受暴力（例如，“你的父母……是否被推、抓、打或扔东西？”）。增加了两个额外项目以捕捉常见的ELS事件，用于父母间心理暴力（例如，“你在家是否见过父母被暴力威胁？”；Ellonen等人）。

二元反应项目（0=否，2=是）评估以下内容：家庭酒精和药物问题（“你是否与有问题饮酒者或酗酒者，或使用街头药物的人一起生活？”）；同伴受害（“你在学校是否被欺负？”）；父母离婚（“你的父母分居/离婚了吗？”）；家庭精神疾病（“家庭成员是否有精神疾病？”）；亲近的人死亡（“你是否曾因死亡失去任何亲近的人？”）；家庭躯体疾病（“在你生活期间，是否有任何家庭成员患有严重疾病？”）；以及其他严重逆境（“你是否经历过其他逆境，如事故、受害或自然灾害？”）。总回顾性ELS分数通过平均两项目领域然后求和12个领域的分数来计算（M=4.45，SD=2.60；范围=0–11.50）。在当前研究样本中，回顾性ELS和总体前瞻性ELS不相关（r=0.001，p=0.96；参见支持信息：图 S3）。

任务描述和刺激

参与者在接受fMRI扫描时完成了一项情绪Go/No-Go任务（Hare等人）。在该任务中，参与者被指示当目标情绪面部表情（中性、快乐或愤怒；以下称为价码）出现在屏幕上时尽可能快地按下按钮（“Go”条件），并在非目标面部表情出现时抑制反应（“No-Go”条件）。总共执行了10个区块，每个区块包括48次试验：32次目标试验和16次非目标试验。其中一个区块是控制任务。刺激由来自于默奥大学面部表情数据库的16个不同身份的三个面部表情（快乐、愤怒和中性）的照片组成。每个刺激呈现500毫秒，随后是抖动