HIC1通过抑制AR/IRS2/PI3K/AKT信号轴调控前列腺癌进展及去势抵抗的新机制 中文标题

本综述深入探讨了肿瘤抑制因子HIC1（Hypermethylated in cancer 1）在前列腺癌（PCa）中的关键作用，揭示了其通过调控雄激素受体（AR）对胰岛素受体底物2（IRS2）的转录活性，进而影响PI3K/AKT信号通路激活的分子机制。研究证实HIC1低表达促进PCa细胞增殖、侵袭及去势抵抗性（CRPC）形成，而靶向干预AR（如EPI-7170）或IRS2（如NT157）可逆转上述表型，为PCa治疗提供了新的靶点和策略。

　　

1 引言

前列腺癌（PCa）是全球男性常见的恶性肿瘤，其进展和治疗反应具有高度复杂性。雄激素受体（AR）信号通路在PCa发展中起核心作用，而胰岛素受体底物2（IRS2）/PI3K/AKT轴的异常激活也与肿瘤进展密切相关。HIC1（Hypermethylated in cancer 1）作为一种DNA结合蛋白，在多种癌症中发挥肿瘤抑制功能，但其在PCa中的具体机制尚不明确。本研究通过高通量转录组测序和功能实验，系统探索了HIC1在PCa中的表达模式、功能及其分子机制。

2 材料与方法

研究采用小鼠PCa原位移植模型，通过RNA测序（RNA-seq）分析正常与肿瘤组织中的差异表达基因（DEGs）。使用人类PCa细胞系（如LNCaP、VCaP）及去势抵抗型细胞系（LNCaP-AI）进行体外实验，通过慢病毒感染实现HIC1的敲低（sh-HIC1）或过表达（oe-HIC1）。采用CCK-8、EdU标记、Transwell侵袭实验、球体形成实验等评估细胞增殖、侵袭和干细胞特性。蛋白互作通过Co-IP和ChIP实验验证，体内实验则利用裸鼠移植瘤模型评估肿瘤生长和耐药性。

3 结果

3.1 HIC1在PCa中低表达且与进展相关

RNA-seq分析发现，PCa组织中存在520个DEGs，其中HIC1表达显著下调。GO富集分析显示，HIC1关联的基因集富集于Wnt信号通路和DNA损伤响应，提示其潜在抑癌功能。RT-qPCR和免疫组化结果进一步证实HIC1在PCa组织中低表达。

3.2 HIC1通过抑制AR表达调控PCa恶性行为

HIC1与AR表达呈负相关。功能实验表明，HIC1敲低促进PCa细胞增殖、侵袭、上皮间质转化（EMT）及干细胞特性，而过表达则抑制这些表型。机制上，HIC1直接抑制AR表达，进而影响下游信号。

3.3 HIC1通过AR/IRS2/PI3K/AKT轴发挥作用

AR作为转录因子直接结合IRS2启动子区域（位点：GAGGACAGTGGGTAC），激活IRS2表达。IRS2通过PI3K/AKT通路促进肿瘤进展。使用IRS2抑制剂NT157或PI3K抑制剂LY294002可逆转AR过表达引起的恶性表型。HIC1敲低导致IRS2/PI3K/AKT轴激活，而HIC1过表达则抑制该通路。

3.4 HIC1抑制去势抵抗性PCa形成

在去势抵抗模型LNCaP-AI细胞中，HIC1过表达降低AR和PSA水平，抑制细胞增殖和侵袭，并增强对enzalutamide的敏感性。

3.5 体内实验验证HIC1的抑癌功能

小鼠移植瘤实验显示，HIC1敲低促进肿瘤生长和PSA分泌，而AR抑制剂EPI-7170或IRS2抑制剂NT157处理可逆转这一效应。免疫组化证实HIC1敲低组Ki-67和Vimentin表达升高，Cleaved-caspase-3表达降低，提示增殖增强和凋亡抑制。

4 讨论

本研究首次揭示HIC1通过调控AR/IRS2/PI3K/AKT轴抑制PCa进展和去势抵抗的机制。HIC1低表达导致AR-IRS2信号过度激活，促进肿瘤恶性行为。靶向AR（如EPI-7170）或IRS2（如NT157）具有治疗潜力。未来需进一步探索HIC1在临床样本中的表达模式及其作为生物标志物的价值，并推动相关靶向药物的临床转化。

作者贡献

邓雪设计实验，谭龙完成实验，杨凤帅撰写文稿，田小兰指导研究，左倩参与数据收集，吴兴辉参与文稿修订。

利益冲突声明

作者声明无利益冲突。

伦理声明

动物实验经长沙市第一医院动物伦理委员会批准。