综述：N6-甲基腺苷调控脂肪组织产热的机制与治疗意义探析

本综述系统探讨了N6-甲基腺苷（m6A）RNA修饰通过调控解耦联蛋白1（UCP1）依赖/非依赖途径影响脂肪组织产热（Adipose Tissue Thermogenesis）的分子机制，为肥胖（Obesity）等代谢性疾病提供了靶向m6A修饰的创新治疗策略。

　　

ABSTRACT

脂肪组织产热，包括解耦联蛋白1（UCP1）依赖性和非依赖性产热途径，在全身代谢稳态中发挥着关键作用。新近研究表明，脂肪组织产热中的关键节点受到动态可逆的N⁶-甲基腺苷（m⁶A）修饰的调控——这是目前最普遍且被广泛研究的RNA修饰方式之一。m⁶A修饰的失调会直接推动肥胖及相关代谢性疾病的发病进程。

m⁶A修饰与脂肪细胞命运调控

m⁶A作为真核生物信使RNA中最常见的表观转录组修饰，通过“写入酶”（如METTL3/METTL14复合物）、“擦除酶”（如FTO、ALKBH5）和“阅读蛋白”（如YTHDF家族）动态调控RNA的稳定性、剪接、翻译及降解。在脂肪细胞分化过程中，m⁶A修饰影响关键转录因子如PPARγ和C/EBPα的表达，进而调控白色脂肪细胞向米色或棕色脂肪细胞的转化，这一过程是产热功能激活的基础。

产热相关基因的m⁶A依赖性调控

UCP1是线粒体产热的核心效应分子。研究表明，m⁶A修饰可通过YTHDF2介导的机制增强Ucp1 mRNA的稳定性，促进其在寒冷或β-肾上腺素能刺激下的表达。除UCP1之外，m⁶A还参与调控PGC-1α、PRDM16等产热相关基因的表达，从而影响线粒体生物合成与能量消耗。

m⁶A与代谢性疾病

在肥胖状态下，脂肪组织中整体m⁶A水平出现异常，FTO等去甲基酶活性变化与胰岛素抵抗和脂质积累密切相关。动物模型中干预m⁶A关键酶（如抑制FTO或过表达METTL3）可显著改善肥胖表型、增强产热能力，提示以m⁶A为靶点可能成为治疗肥胖、2型糖尿病等代谢疾病的新策略。

治疗前景与挑战

目前已有研究尝试开发小分子抑制剂靶向m⁶A修饰酶，如FTO抑制剂可促进产热基因表达并减轻体重。然而，组织特异性递送和脱靶效应仍是临床转化面临的主要挑战。未来的研究需进一步解析不同脂肪 depot 中m⁶A修饰的时空动态变化，并开发精准调控策略。

Conflicts of Interest

作者声明无利益冲突。