综述：靶向泛素-蛋白酶体系统治疗癌症

《MedComm》：Targeting the Ubiquitin–Proteasome System for Cancer

本综述系统阐述了泛素-蛋白酶体系统（UPS）在癌症发生发展中的核心作用，重点探讨了靶向UPS组分（如E1/E2/E3酶、26S蛋白酶体）的创新治疗策略（含PROTAC、分子胶等），详细分析了蛋白酶体抑制剂（如硼替佐米、卡非佐米）及免疫调节剂（如来那度胺）的作用机制与临床应用，为癌症精准治疗提供了重要理论框架和转化方向。

　　

泛素-蛋白酶体系统的组成与功能

泛素-蛋白酶体系统（UPS）是真核细胞内高度保守的蛋白质降解途径，由泛素分子、泛素激活酶E1、泛素结合酶E2、泛素连接酶E3、去泛素化酶以及26S蛋白酶体共同构成。该系统通过特异性标记并降解异常蛋白质，参与细胞周期调控、DNA损伤修复、凋亡和免疫应答等关键生物学过程。在癌症中，UPS功能失调可导致肿瘤抑制蛋白（如p53）过度降解或致癌蛋白（如c-Myc）异常积累，进而促进肿瘤发生和发展。

UPS在癌症中的机制作用

1. 1.
   肿瘤抑制蛋白的异常降解
   UPS通过E3连接酶（如MDM2）介导p53的泛素化降解，使其失去抑癌功能。在骨肉瘤、肺癌和胃癌中，UBE2T等E2酶参与肿瘤恶性转化，加速肿瘤进展。
2. 2.
   致癌蛋白的稳定化积累
   泛素连接酶功能受损导致RB家族蛋白等抑癌因子降解受阻，而致癌蛋白如STAT信号分子过度激活，促进肿瘤生长和转移。
3. 3.
   细胞周期与DNA修复失调
   UPS精确调控细胞周期蛋白（如cyclin D）和CDK抑制蛋白的降解。其功能障碍可破坏细胞周期检查点，导致基因组不稳定。
4. 4.
   凋亡与自噬调控异常
   UPS通过降解Bcl-2家族促凋亡蛋白或自噬相关蛋白，帮助肿瘤细胞逃避凋亡并维持生存。
5. 5.
   信号通路异常激活
   NF-κB、JNK等关键信号通路受UPS调控，其异常激活可促进肿瘤细胞增殖和耐药性形成。

靶向UPS的癌症治疗策略

1. 1.
   泛素化系统靶向治疗
   • •
     E1抑制剂：TAK-243（MLN7243）通过抑制UBA1活性，诱导肿瘤细胞周期阻滞和凋亡，用于急性髓系白血病（AML）和骨髓增生异常综合征（MDS）的治疗。
   • •
     E2抑制剂：NSC697923靶向UBE2N（Ubc13），通过激活p53或JNK通路诱导凋亡，对神经母细胞瘤和弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）有效。
   • •
     E3抑制剂：
     • •
       MDM2抑制剂（如RG7112、AMG232）稳定p53蛋白，激活凋亡通路；
     • •
       Cereblon调节剂（如来那度胺、泊马度胺）通过调控CRL4^CRBN E3连接酶活性，降解IKZF1/3等靶蛋白，抑制NF-κB通路并增强免疫应答；
     • •
       PROTAC技术（如ARV-110、ARV-471）通过双功能分子桥接E3连接酶与靶蛋白，实现特异性降解（如降解雄激素受体AR或雌激素受体ER），用于前列腺癌和乳腺癌治疗。
   • •
     分子胶降解剂：通过增强E3连接酶与底物间相互作用，诱导靶蛋白泛素化降解，具有高选择性优势。
2. 2.
   蛋白酶体系统靶向治疗
   • •
     26S蛋白酶体结构：由20S核心颗粒（CP）和19S调节颗粒（RP）组成，其中20S CP含β1、β2、β5催化亚基，负责蛋白质水解。
   • •
     蛋白酶体抑制剂：
     • •
       硼替佐米（Bortezomib）：可逆抑制β5亚基，阻断NF-κB通路并诱导NOXA依赖的凋亡，用于多发性骨髓瘤（MM）和淋巴瘤；
     • •
       卡非佐米（Carfilzomib）：不可逆抑制β5亚基，对硼替佐米耐药MM有效，安全性更优；
     • •
       伊沙佐米（Ixazomib）：口服制剂，抑制β5亚基，与来那度胺+地塞米松联用（IRd方案）用于复发/难治性MM；
     • •
       奥普佐米（Oprozomib）：口服不可逆抑制剂，对耐药MM细胞有效。
   • •
     联合治疗策略：
     • •
       蛋白酶体抑制剂与IMiDs（如来那度胺+地塞米松）联用显著提升MM患者生存率；
     • •
       与常规化疗（如环磷酰胺、阿霉素）或单抗（如达雷妥尤单抗）联用增强疗效。

临床挑战与未来方向

尽管UPS靶向治疗（尤其蛋白酶体抑制剂）已显著改善MM患者预后，但仍面临耐药性、毒副作用（如周围神经病变、骨髓抑制）等问题。未来研究需聚焦于开发新型E3连接酶调节剂、优化PROTAC设计、探索联合治疗方案，并深入挖掘去泛素化酶（DUBs）的治疗潜力，以推动精准肿瘤学发展。