综述：蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）：当前应用与未来方向

本综述系统阐述了蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）技术的机制优势、临床进展与未来挑战。文章重点分析了PROTAC相较于传统小分子抑制剂（SMIs）和单克隆抗体（mAbs）的事件驱动（event-driven）催化降解特性，详细介绍了其在激酶（BTK、EGFR）、转录因子（STAT3、MYC）、激素受体（AR、ERα）等"不可成药"靶点治疗中的应用，并探讨了克服口服生物利用度和"钩状效应"（hook effect）的创新策略。文中还涵盖了PROTAC在肿瘤、炎症性疾病和神经退行性疾病中的临床转化前景，为靶向蛋白降解（TPD）领域的研发提供了重要参考。

　　

设计原理与降解机制

PROTAC技术通过利用细胞内天然的泛素-蛋白酶体系统（UPS）实现靶向蛋白降解。其分子结构包含三个关键部分：靶蛋白（POI）配体、E3泛素连接酶配体以及连接两者的 linker。这种嵌合分子能够形成POI–PROTAC–E3三元复合物，促使E3连接酶将泛素分子转移到靶蛋白的赖氨酸残基上，进而被26S蛋白酶体识别并降解。与传统的占据驱动（occupancy-driven）抑制剂不同，PROTAC具有事件驱动（event-driven）和亚化学计量（sub-stoichiometric）特性，单个PROTAC分子可催化多个靶蛋白降解循环。

药理学优势

PROTAC在多个方面展现出显著优势：能够有效降解缺乏传统可成药结合位点的蛋白质（如转录因子和支架蛋白）；可同时消除蛋白的酶活性和非酶功能（如支架作用）；通过催化机制实现长效作用，减少给药频率；对耐药突变体仍保持活性。临床前研究表明，PROTAC在降解AR变异体（包括AR-V7）、突变型EGFR（如L858R/T790M）和BTK^C481S等方面效果显著。

代表性靶点与分子

激酶靶点：BTK降解剂（如NX-2127、BGB-16673）已进入III期临床试验，用于B细胞恶性肿瘤；EGFR降解剂（如CFT8919）可克服T790M和C797S耐药突变。

转录因子：STAT3降解剂SD-36和MYC降解剂MDEG-541为靶向传统"不可成药"靶点提供新策略。

激素受体：AR降解剂ARV-110和ERα降解剂ARV-471（vepdegestrant）在前列腺癌和乳腺癌治疗中显示显著临床效益，尤其对ESR1突变患者。

表观遗传调控因子：BRD4降解剂（如ARV-825）和EZH2降解剂通过调控染色质状态发挥抗肿瘤作用。

临床进展与挑战

目前全球有超过50个PROTAC项目处于临床研究阶段。ARV-471基于III期VERITAC-2研究结果已向FDA提交上市申请，成为首个接近上市的PROTAC药物。BTK降解剂BGB-16673在慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者中显示78%的总体缓解率（ORR）。然而，PROTAC仍面临口服生物利用度低、"钩状效应"、耐药机制和组织特异性递送等挑战。新型策略如抗体-PROTAC偶联物（AOC）、脂质纳米粒（LNP）和前药设计正在积极开发中。

未来发展方向

PROTAC技术的未来创新主要集中在六个方向：1）通过人工智能辅助设计优化三元复合物稳定性；2）开发新型E3连接酶配体，扩大组织特异性降解能力；3）创新递送策略（如纳米颗粒、外泌体载体）；4）设计器官特异性PROTAC（如血脑屏障穿透型）；5）建立预测性生物标志物系统；6）拓展适应症至炎症性疾病（如IRAK4降解剂KT-474治疗特应性皮炎）和衰老相关疾病。这些发展将推动PROTAC从肿瘤治疗向更广泛疾病领域的应用扩展。