综述：乳腺癌的分子靶向治疗：信号通路、耐药机制和新兴治疗策略

这篇综述全面探讨了乳腺癌的分子靶向治疗策略，聚焦于关键信号通路（如ER、HER2、PI3K/Akt/mTOR、Wnt/β-catenin等）、耐药机制（如ESR1/PIK3CA突变）和新兴疗法（如ADC、免疫检查点抑制剂和表观遗传调控）。文章系统总结了靶向药物（CDK4/6抑制剂、PARP抑制剂等）的临床应用，并强调了人工智能、类器官模型和液体活检在个性化治疗中的前景，为乳腺癌的精准医疗提供了重要参考。

　　

乳腺癌分子亚型与临床特征

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，具有高度异质性。根据分子标志物表达，可分为激素受体阳性（HR⁺）、人表皮生长因子受体2阳性（HER2⁺）和三阴性乳腺癌（TNBC）。HR⁺亚型占70%，依赖雌激素信号通路；HER2⁺亚型（15–20%）以HER2基因扩增为特征；TNBC（15%）缺乏ER、PR和HER2表达，侵袭性强且治疗选择有限。

关键信号通路与靶向策略

雌激素受体（ER）通路：ERα（由ESR1编码）是HR⁺乳腺癌的主要驱动因子。内分泌治疗（ET）包括芳香化酶抑制剂（AI）、选择性雌激素受体调节剂（SERM）和降解剂（SERD），通过阻断雌激素信号抑制肿瘤生长。

HER2信号通路：HER2受体二聚化激活下游PI3K/Akt和MAPK通路，促进细胞增殖。靶向药物包括曲妥珠单抗（Trastuzumab）、帕妥珠单抗（Pertuzumab）和酪氨酸激酶抑制剂（TKI）如拉帕替尼（Lapatinib）。

PI3K/Akt/mTOR通路：该通路在乳腺癌中频繁突变（如PIK3CA突变），与耐药相关。抑制剂如Alpelisib（PI3Kα抑制剂）和Everolimus（mTOR抑制剂）已用于临床。

其他通路：Wnt/β-catenin、JAK2/STAT3、Notch和Hedgehog通路在肿瘤干细胞维持、上皮-间质转化（EMT）和耐药中发挥重要作用。

靶向药物与临床进展

CDK4/6抑制剂：Palbociclib、Ribociclib和Abemaciclib联合ET显著改善HR⁺/HER2^?晚期乳腺癌的无进展生存期（PFS）。临床试验（如PALOMA、MONALEESA系列）证实其疗效，但耐药性（如RB1突变）仍是挑战。

PARP抑制剂：Olaparib和Talazoparib用于BRCA1/2突变TNBC，通过诱导合成致死抑制DNA修复。OlympiA试验显示辅助Olaparib改善生存。

抗体药物偶联物（ADC）：Trastuzumab Emtansine（T-DM1）和Trastuzumab Deruxtecan（T-DXd）靶向HER2，Sacituzumab Govitecan（SG）靶向Trop-2，在晚期乳腺癌中显示高效性和“旁观者效应”。

免疫治疗：PD-1/PD-L1抑制剂（如Pembrolizumab）和CTLA-4抑制剂（如Ipilimumab）用于TNBC，联合化疗提高病理完全缓解率（pCR）。

表观遗传调控：组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）如Vorinostat和DNA甲基转移酶抑制剂（DNMTi）如Azacitidine，通过逆转基因沉默增强治疗反应。

耐药机制与应对策略

耐药性源于肿瘤异质性、克隆进化旁路信号激活（如FGFR1扩增）和突变积累（如ESR1、PIK3CA突变）。液体活检检测循环肿瘤DNA（ctDNA）可实时监测耐药突变，指导治疗调整（如Elacestrant用于ESR1突变患者）。联合靶向（如CDK4/6抑制剂+PI3K抑制剂）和适应性治疗策略正在探索中。

新兴技术与未来方向

人工智能（AI）：AI驱动药物发现、生物标志物识别和影像分析，提高诊断准确性和个性化治疗设计。

患者来源类器官（PDO）：PDO模型模拟肿瘤微环境，用于药物筛选和疗效预测，推进精准医疗。

创新临床试验设计：篮式试验（Basket Trial）和平台试验（Platform Trial）允许跨肿瘤类型评估靶向疗法，加速药物开发。

结论

乳腺癌靶向治疗已取得显著进展，但仍面临耐药和异质性挑战。多组学分析、新型药物组合和个体化策略是未来方向，旨在改善患者生存和生活质量。