血氨水平在显性肝性脑病住院病程中的动态变化及其临床意义

本文深入探讨了血氨水平在显性肝性脑病（OHE）住院患者病程中的动态变化规律，揭示了血氨浓度与OHE严重程度（II/III/IV级）、住院时长及治疗反应间的显著相关性（p<0.01）。研究通过分析104例患者数据，证实入院时血氨水平显著高于基线及出院后值（p<0.0001），且不完全康复者及长期使用精神类药物者呈现相对较低的血氨阈值。该研究为血氨监测在OHE诊断分层与个体化治疗中的临床应用提供了重要循证依据。

　　

ABSTRACT

Background & Aims

血氨在显性肝性脑病（Overt Hepatic Encephalopathy, OHE）评估中的作用仍存争议。本研究旨在评估需要住院治疗的OHE发作期间血氨水平随时间变化的规律，及其与疾病严重程度和持续时间的关联。

Methods

研究纳入2021年1月至2024年7月期间出院诊断为OHE的104例患者（80例男性，平均年龄72±11岁）。记录临床和实验室指标，包括住院前/期间/后的血氨水平、住院时间、诱因、降氨治疗及精神类药物使用情况。

Results

在研究时间范围内，58例（56%）患者有单次OHE住院记录，20例（19%）有2-7次住院记录。104次住院中，OHE II/III/IV级分别占30%、63%和7%。在58例单次住院患者中，相应比例分别为40%、57%和3%。血氨水平随OHE等级升高显著增加（p<0.05）；入院前和出院后的血氨水平显著低于入院时（p<0.0001）。IV级OHE患者的住院时间更长。出院时未完全康复的患者以及长期使用精神类药物的患者入院时血氨水平较低。当分析仅限于58例单次住院患者时，所有上述结论仍然成立。

Conclusions

血氨水平与OHE的存在、严重程度及住院时间相关。不完全康复和长期精神类药物治疗与较低的血氨水平相关。

Summary

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  肝性脑病（HE）是晚期肝病的神经系统并发症，严重影响患者及照护者的生活质量
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  血氨检测对HE诊断的支持作用存在争议
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  本研究显示需要住院的HE发作期间血氨升高，其水平与HE发作严重程度和住院时间相关
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  我们的数据支持血氨检测有助于HE诊断和管理

1 Introduction

当前HE的定义（即由肝功能不全和/或门体分流引起的脑功能障碍）涉及病理生理机制，因为肝病患者急性脑病要确认为肝性需要血氨升高。基于这一定义，血氨因其阴性预测价值而被应用。此外，血氨已被证明与HE严重程度相关，可预测肝相关住院和死亡率。血氨正常提示肝衰竭/分流严重程度不足以导致血氨升高至病理范围，因此应寻找其他导致意识状态改变的原因。

然而，血氨水平与意识状态的关系受到多种混杂因素影响，以及血浆氨水平与脑氨水平及其作用持续时间之间的时间不匹配，这方面在人类中的信息有限。详细而言，基于高氨血症脑效应的病理生理机制（即星形胶质细胞中谷氨酰胺产生增加，导致星形胶质细胞肿胀和神经传递改变）可能在血浆氨水平降低或正常化后滞后发生。此外，高氨血症的存在并不意味着HE表型的表达，表明个体对氨的敏感性存在显著差异，例如与年龄、认知障碍额外风险因素和药物有关。

在Desplats等人的最近研究中，肝硬化患者根据是否存在急性脑病和高氨血症分为四组；HE被定义为同时存在这两种异常。研究显示约三分之一的肝硬化和脑病患者不高氨血症，他们比OHE患者暴露于更多药物。高氨血症在无脑病患者中也常见，确认其不一定导致OHE表型。

相比之下，在2019年的一项回顾性研究中，Haj和Rockey评估了肝硬化合并HE患者中血氨水平与乳果糖剂量的关系。他们观察到总乳果糖剂量与血氨水平无关，这很容易解释为血氨水平未被用于指导临床决策。此外，乳果糖剂量应根据血氨水平调整的背景假设值得商榷，因为对乳果糖的反应也极多变，因此建议根据获得的排便情况调整剂量。此外，在最近的一项研究中，基于44例住院患者中血氨水平与OHE发作严重程度和缓解时间缺乏相关性，对血氨评估的有用性提出了质疑。然而，该研究仅基于OHE的表型定义，并受到所述血氨测量问题（如样本处理和加工中的变异性）的混淆，这些问题在欧洲较少见。

本研究旨在评估OHE相关住院期间血氨水平随时间变化与OHE持续时间/严重程度和住院时间的关系。

2 Patients and Methods

回顾性获得伦理委员会许可，审查2021年1月至2024年7月期间帕多瓦大学医院肝单元出院诊断相关组（DRG）代码。选择首次或第二次出院诊断为肝性脑病/昏迷（DRG 572.2）的患者（无论入院时血氨水平如何），访问相关电子住院记录获取以下信息：人口统计学、肝硬化病因、腹水存在、自发性/手术性门体分流、食管静脉曲张、肝细胞癌、风险因素/任何程度的神经精神损害（如脑血管疾病或其他神经系统疾病）。记录首次住院实验室指标，包括全血细胞计数、肾功能、钠、钾、转氨酶、γ-谷氨酰转移酶、碱性磷酸酶、胆红素、国际标准化比值（INR）、白蛋白、葡萄糖、C反应蛋白、降钙素原、促甲状腺激素（TSH）和尿液分析。计算Child-Pugh评分、终末期肝病模型（MELD）和终末期肝病模型-钠（MELD-Na），并记录住院时间。

住院期间，患者由15名顾问（以及不同级别的专科培训生）照料，其中12名也是肝病学家，一名（作者SM）对HE有研究兴趣。

2.1 Characterisation of the OHE Episode

获取以下信息：入院时OHE等级（根据意大利指南）、任何后续评估中的OHE等级、诱因（其中识别出的包括感染、胃肠道出血、脱水/利尿剂过量、电解质紊乱和便秘）、HE发作持续时间（参见“缓解”定义）、既往OHE病史。获取住院前、期间和出院时的详细治疗记录，特别关注诱因管理、降氨/抗HE治疗（即乳果糖/乳糖醇、其他泻药、灌肠、利福昔明、支链氨基酸、益生菌）和精神类药物（即苯二氮卓类、阿片类或其衍生物、抗抑郁药、抗精神病药）。根据医院记录信息和意大利指南，当患者对时间和地点定向正常，呈现正常意识状态（即未被描述为混乱、激动或嗜睡）且无扑翼样震颤时，OHE发作被认定为缓解。

2.2 Time-Course of Plasma Ammonia Levels

在帕多瓦大学医院，静脉血氨在急诊实验室测量，周转时间为60-90分钟；要求EDTA管在冰上送达实验室，到达后立即分离血浆；异常阈值为72μmol/L。

寻找以下血浆氨值：

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  基线：入院前6个月内，从门诊评估中可获得（即非因OHE或其他原因住院时）；
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  T0：入院时，OHE住院期间首次样本，来自急诊科或病房；
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  T1至Tn：住院期间病房任何后续测量。这些是“非计划”的，由临床需求决定，按顺序分析，并考虑其与T0的时间（以小时表示）；
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  出院后：出院后6个月内，从门诊评估中可获得（即非因OHE或其他测量原因住院时）。

2.3 Statistical Analyses

结果以均值±标准差或计数/百分比表示。正态性通过Shapiro-Wilk检验测试。患者组通过Student t/Mann-Whitney U检验或ANOVA/Kruskal-Wallis ANOVA（事后Tukey检验和中位数检验）比较。随时间变化的测量通过重复测量ANOVA（事后Tukey检验）或Friedman ANOVA比较。比例差异通过Pearson卡方或Spearman秩检验测试。分析使用Statistica版本13.1进行。

3 Results

在2021年1月至2024年7月的便利期内，产生5432份出院记录。其中107份（2%）以肝性脑病/昏迷（DRG 572.2）为首要（n=57）或次要（n=50，首要代码为伴或不伴酒精误用的肝硬化）出院代码，因此进行详细分析。经准确修订，另外3份因DRG代码明显分配错误被排除。在最终的104份记录中，38份（36.5%）属于因OHE入院一次的患者，其余66份（63.5%）属于20名患者（“重复者”），在观察期内因OHE入院多达7次；因此，在104份记录中，58份（56%）为单次OHE记录。

人口统计学、临床和实验室指标按记录和患者组列于表1。降钙素原、TSH和尿液分析在相对较小比例中可用，未进一步分析。

表1显示所有组别在人口统计学和临床特征上无显著差异。总体而言，31次住院（30%）为II级，66次（63%）为III级，7次（7%）为IV级OHE。相同比例反映在单次OHE记录子集（n=58）中，其中23次住院（40%）为II级，33次（57%）为III级，2次（3%）为IV级。24次（23%）住院中诱因未识别，而最常识别的诱因是混合性、脱水和便秘。当分析仅限于单次OHE记录亚组时，比例相似。

IV级OHE患者的住院时间倾向于更长，与III级患者比较差异显著（II级6.7±5.1天，III级5.8±4.8天，IV级12.3±6.5天；事后比较III级 vs. IV级：p<0.01）；当分析仅限于单次OHE记录子集时，主效应未确认，但该子集仅包含2例IV级OHE患者。患者住院期间（3.0±0.9）和出院时（2.6±1.1）使用的降氨药物数量高于入院时（2.1±1.3），这在单次OHE记录亚组中也得到确认（入院时：1.5±1.1，住院期间2.9±1.0，出院时2.3±1.1）。

血氨水平随OHE等级增加逐渐显著升高，在所有记录中（II级：118±47 μmol/L vs. III级：155±62 μmol/L vs. IV级：219±65 μmol/L；事后比较II级 vs. III级和IV级显著；图1A）和单次OHE亚组中（II级：115±52 μmol/L vs. III级：153±63 μmol/L vs. IV级：183±89 μmol/L；事后II级 vs. III级显著；图1B）均如此。大多数患者[92%]在入院后至少测量一次血氨，最常见在住院前36小时内（表2），且较入院时血氨显著降低（p<0.0001）；住院期间后续测量在 varying 比例患者中获得，似乎基本保持稳定（表2）。入院时血氨水平显著高于之前和之后6个月的血氨水平（图2A）；当分析仅限于单次OHE记录子集时，这一点得到确认（图2B）。随后出院未完全康复的OHE发作患者入院时血氨水平显著较低（图3A和图S1A）；这些患者年龄更大（81±9 vs. 70±10岁，p<0.0001），更常被认定有风险因素/某种程度神经精神损害（59 vs. 17%，χ2=5，p<0.05）。类似地，长期使用精神类药物的患者入院时血氨水平显著较低（图3B和图S1B）。当分析针对感染和肝功能（MELD）存在进行调整时，这仍然成立；MELD在多变量分析中也显著，而感染不显著。当分析仅限于单次OHE记录子集时，血氨与不完全OHE缓解和长期精神类药物之间的关系得到确认（图3C,D）。

值得注意的是，该系列包括一例血氨正常（23μmol/L，本地实验室阈值72μmol/L）和两例阈值下血氨水平（69和70μmol/L）的患者。这些患者尽管不符合指南基于血氨的OHE诊断标准，但因DRG出院代码被纳入（参见方法部分纳入标准）。移除这三例患者后重复分析，所有结果均确认。

4 Discussion

本研究评估了OHE住院期间血氨水平随时间变化与OHE持续时间/严重程度和住院时间的关系。入院时血氨水平与OHE发作严重程度相关，显著高于基线和出院后值，并在住院最初24-36小时内显著降低。较高OHE等级与较长住院时间相关。

选择使用2021-2024便利期与以下事实相关：直至2021年，COVID大流行及其相关规则仍然影响住院入院及其持续时间。选择包括肝昏迷/HE作为首要和次要DRG代码与以下事实相关：在后者实例中，首要DRG代码总是肝硬化，表明入院主要原因仍是OHE。DRG顺序的变化/选择通常与顾问偏好、入院内其他DRG代码以及随时间变化的地区医院融资策略有关。

单次与多次OHE住院患者在人口统计学和临床特征上可比，包括肝病病因和严重程度以及OHE诱因。这与一项在德国队列中调查复发性OHE与单次发作OHE患者的研究一致。不幸的是，关于自发性门体分流存在的信息在本研究两组中均有限，可能不足以检测其在多次住院患者中预期的较高患病率。观察也可能因所选时间框架（即2024年首次发作的患者在2025年有后续发作，未被检测到）而混淆。

所有用于降低血氨/改善OHE症状的药物均被考虑。确实，虽然非吸收性双糖和非吸收性抗生素代表OHE管理的基石，但其他疗法可用（例如灌肠、非吸收性双糖以外的泻药、益生菌和氨基酸）并在临床实践中使用，即使缺乏RCTs和/或相关指南，特别是在高度复发或持续性HE患者中。出院时与入院相比处方的降氨药物数量增加最可能反映了减少OHE复发的尝试，与上述一致。与既往发表文献一致，本队列中诱因在大多数情况下是混合性的；最常见的独立诱因是脱水、感染和便秘，再次与既往发表文献一致。

基线/出院后血氨水平显著低于入院时血氨水平。据我们所知，这是首项在同一患者住院前、期间和后可用血浆氨水平的研究。这些似乎与关于血氨测量有用性的辩论相关，我们的发现尽管是初步的且基于相对较小的患者群体，但肯定会支持其有用性。

与既往文献一致，在本研究中血氨水平与OHE严重程度相关。血氨在住院最初24-36小时内显著降低，表明并确认其监测在住院最初1-2天内可能有用，也可指导后续临床决策。然而，鉴于研究回顾性性质且测量仅在一部分患者（92%）中可用，选择偏倚很可能，血氨测量仅在/更频繁在神经精神状态未改善患者中重复。相比之下，住院其余期间重复血氨测量似乎效用有限，因为它们基本保持稳定。重要的是，血氨降低的作用及其与OHE相关住院期间症状的关系尚未完全阐明。当血浆氨水平恢复正常值时，其脑后果可能滞后一定时间间隔，因此生化和临床改变可能并不始终匹配。然而，需要前瞻性和定时调查以确认我们的发现，并更好定义住院期间重复血氨测量的时间和有用性，以及意识状态的重复评估。

最后，本研究强调长期使用精神类药物（苯二氮卓类、阿片类或其衍生物、抗抑郁药、抗精神病药）的患者以及出院时有残留OHE症状/体征的患者血氨水平较低，表明混杂因素可能降低导致OHE表型表达所需的血氨相对增加。这与先前一项多中心研究一致，其中患者根据是否存在慢加急性肝衰竭（ACLF）和OHE分为四组。研究显示老年酒精相关病因患者在无ACLF情况下发生HE，表明混杂因素/较低认知储备可能起作用。类似地，我们的发现确认出院时有残留神经精神症状/体征的患者（最可能反映合并症）需要较低血氨水平发展OHE表型。这同样适用于长期精神类药物治疗的患者，与药物作用一致（毒性和混合性脑病），如Desplats及其合作者报道。

研究有一些局限性。关于门体分流存在的数据以及生化数据如TSH、尿液分析和降钙素原在小子集患者中可用。此外，纳入的IV级OHE记录数量有限，可能影响在该组中观察的价值。最重要的是，血氨根据管理团队偏好而非固定时间测量。尽管如此，T0后首次可用血氨测量在大多数情况下在2-3天内，并被证明提供潜在有用信息。

总之，我们的研究表明在急性OHE发作期间测量血氨，既在入院时也在不久后（最可能在36小时内），可能有用。此外，类似但前瞻性和定时的研究可能值得进行。

Author Contributions

D.E. 数据获取和分析，手稿起草。C.M. 数据分析和对手稿重要智力内容的评审。D.G. 数据获取。L.Z. 数据分析和对手稿重要智力内容的评审。S.M. 研究设计和概述，数据分析，对手稿重要智力内容的评审。

Acknowledgements

开放获取出版由帕多瓦大学 facilitated，作为Wiley - CRUI-CARE协议的一部分。

Ethics Statement

从当地伦理委员会获得回顾性数据分析许可。

Conflicts of Interest

作者声明无利益冲突。