核苷（酸）类似物抑制HBV降低肝脏驻留T细胞PD-1表达的研究

本研究探讨了核苷（酸）类似物（NUCs）治疗对慢性乙型肝炎（CHB）患者肝内与循环淋巴细胞PD-1表达的影响。来自多机构的研究人员通过流式细胞术和单细胞RNA测序发现，肝内病毒标志物与CD8 TRM细胞PD-1表达呈正相关，NUC治疗可降低其表达水平，而停药后病毒反弹会重新诱导PD-1高表达。该研究为CHB免疫治疗提供了重要机制依据。

　　

背景与目的：在HBV感染的肝脏中，表达PD-1（程序性死亡受体-1）的T细胞是新型免疫疗法的靶点。本研究旨在分析病毒抑制对慢性乙型肝炎（CHB）患者肝内与外周血淋巴细胞PD-1表达的影响。

方法：22例CHB患者（其中9例接受核苷（酸）类似物（NUCs）治疗）配对采集血液、肝细针穿刺（FNA）及组织活检样本。亚组患者在治疗开始（n=4）或中止（n=4）后接受随访FNA。检测肝内（iHBV-DNA和cccDNA）与血清（HBV-DNA、HBsAg、HBcrAg和cirB-RNA）病毒标志物，采用流式细胞术对外周血单核细胞（PBMCs）和肝内淋巴细胞进行免疫表型分析，并利用独立肝FNA单细胞RNA测序（scRNAseq）数据集验证结果。

结果：在轻度肝炎CHB患者中，组织驻留记忆CD8 T细胞（T_RM）的PD-1表达与肝内HBV-DNA、cccDNA及反映cccDNA转录活性的替代标志物（cirB-RNA和HBcrAg）均呈正相关，而循环T细胞中未见此现象。NUC治疗组患者的CD8 T_RM细胞PD-1表达强度低于未治疗组，且该变化在循环中未检测到。纵向分析表明，中止NUC治疗后病毒反弹可重新诱导CD8 T_RM高表达PD-1，而开始治疗并实现病毒抑制则逆转这一现象。scRNAseq进一步揭示这些PD-1⁺CD8 T_RM细胞表现出响应亚临床肝损伤的旁观者激活表型。

结论：肝内病毒标志物与轻度CHB患者肝脏驻留T细胞的PD-1表达相关，长期NUC治疗可降低其表达，停药后则重新表达。

利益冲突：X.F.担任吉利德顾问；S.L.和Z.M.接受吉利德和艾伯维讲座及咨询费，并获得吉利德研究资助；S.R.-T.接受吉利德和艾伯维讲座费；M.K.M.获得吉利德无偿资助，并担任吉利德、Vir-Bio、罗氏和GSK顾问；L.J.P.接受吉利德咨询费；其余作者声明无潜在利益冲突。