丹麦中重度特应性皮炎患儿的长期社会经济结局：一项全国性队列研究

本刊推荐：这项基于丹麦全国登记数据的队列研究探讨了儿童期特应性皮炎（AD）对成年后劳动力市场及人际关系结局的长期影响。研究发现，尽管AD与劳动力市场结局（如收入、长期失业）关联微弱，但特定亚组（如男性、严重湿疹患者）建立伴侣关系和成为父母的可能性降低。研究强调了在AD管理中关注患者更广泛生活情境的重要性。

　　

引言

特应性皮炎（Atopic Dermatitis, AD）是一种常见的皮肤疾病，约20%的儿童受累，其特征是瘙痒性湿疹样皮损。AD不仅影响身体健康，也损害心理社会功能。因瘙痒导致的睡眠质量下降可引起日间嗜睡，并导致在校和工作时 productivity 下降。伴随可见皮损的污名化进一步影响参与学校和课外活动，并导致社会孤立。人际关系的紧张可能通过性健康受损和对生育的担忧（例如遗传性）影响恋爱关系。

这些挑战可能对劳动力市场结局（例如与健康相关的缺勤和雇佣）以及找到伴侣和成为父母的可能性产生负面影响。识别这些影响对于确定哪些个体可能需要儿童期早期干预以支持最佳生命周期技能形成并减少日后社会差异至关重要。

然而，基于人群的调查儿童期AD与健康同龄人相比的长期社会经济影响的研究有限且存在方法学缺陷。现有证据主要来自横断面研究，这些研究容易受到反向因果关系的影响，因为经济困难、工作、失业或关系问题带来的压力可能加剧AD。此外，许多研究没有考虑合并症和社会经济背景。

本研究利用丹麦全国登记处常规收集的数据，进行了一项全人群和 discordant 兄弟姐妹队列研究，检验以下假设：AD对劳动力市场和关系结局产生负面影响，特别是在患有严重或早发性AD、女性和来自社会经济弱势家庭的个体中。

方法

研究设计与数据源

在丹麦，健康和社会福利通过税收资助的全民医疗、教育和社会服务（例如助学金、残疾抚恤金和失业保险）来支持。所提供服务的详细数据记录在 nationwide registries 中，使用唯一的个人标识符实现个体级别的登记链接。研究使用了丹麦医学出生登记处（Medical Birth Registry）的数据。

研究人群

研究人群包括1973年1月1日至1991年12月31日期间在丹麦出生的所有儿童（n = 1,142,844），确保所有个体在最后一次登记收集日期（2021年12月31日）时可能达到的年龄至少为30岁。暴露队列为在18岁基线年龄之前，在丹麦国家患者登记处（Danish National Patient Registry）有AD primary 或 secondary 住院、医院门诊或急诊诊断记录的儿童。未暴露队列为无此类记录的儿童。最早的联系日期作为诊断日期。根据设计，AD诊断可截至2009年12月31日。

由于缺乏临床数据，研究将严重AD定义为基线前任何先前的全身性免疫调节剂处方或医院为基础的光疗；否则，患者的AD被认为是中度的。研究将基线时的活动性疾病定义为任何表明进入成年早期仍有活动性湿疹的记录，包括因AD primary 或 secondary 诊断住院、一个或多个全身性药物处方，或基线前一年内两个或多个外用皮质类固醇或钙调神经磷酸酶抑制剂处方。

结局测量

主要结局是在30岁时评估的各种社会经济地位指标，包括劳动收入、长期失业、单身伴侣状态和无子女状态。30岁的年龄是基于数据可用性选择的，但也进行了敏感性分析以检查35岁和40岁的结局。

统计分析方法

使用广义线性模型估计 binary 变量的患病率比（prevalence ratios）作为相对风险（RRs）的度量（使用具有log链接的Poisson分布），以及劳动收入平均百分位排名的差异（对线性回归使用恒等链接函数）。由于潜在的异方差性和误差的非正态分布，使用基于1000个样本的百分位bootstrap方法计算来自线性回归分析的95%置信区间（CIs）。

拟合了复杂性递增的回归模型：未调整模型（在兄弟姐妹比较中针对家庭进行调整）、最小调整模型（添加性别和基线日历年）、合并症调整模型（添加癫痫、哮喘、鼻炎、任何非精神合并症和出生顺序（在兄弟姐妹分析中））以及完全调整模型（添加母亲收入和受教育水平）。

结果

研究人群特征

主要分析包括8409名有医院诊断AD的儿童和853,228名无AD的儿童。在AD儿童中，56.6%在5岁前被诊断，46.4%为女性，2.2%符合严重AD的定义，20%在基线时有活动性疾病。与无AD的个体相比，有儿童期AD的个体中哮喘、鼻炎和手部/接触性皮炎以及其他躯体合并症和选定的神经精神障碍更为常见。母亲社会经济地位在组间相似。到30岁时失访率无差异（2.4% vs. 2.2%）。二次分析包括5120名有AD的兄弟姐妹和6350名无AD的兄弟姐妹，其特征分布更均衡。

社会经济结局

总人群和兄弟姐妹分析总结显示，虽然儿童期AD与总收入较低相关，但差异很小（完全调整后的平均百分位差为?1.2）。同样，儿童期AD患者属于最低收入四分位数的可能性略高（27.3% vs. 24.2%；调整后RR 1.07）。几乎所有参与者都能经济自立。

儿童期AD与长期失业的RR为1.11，但患病率比无儿童期AD的个体高出不到1%。此外，未观察到儿童期AD与任何持续时间的非健康相关失业（70.7% vs. 68.5%；RR 1.02）或健康相关的工作缺勤（54.4% vs. 51.3%；调整后RR 1.02）有实质性关联。

AD与领取疾病津贴的较高患病率无关（48.8% vs. 47.7%；RR 1.01）。有AD的个体中有3.1%获得了残疾抚恤金，而无AD的个体为2.0%（未调整RR: 1.55）。在完全调整模型中，该估计值大幅减弱至1.15，这通过调整合并症得到解释。

到30岁时，22.1%的AD患者从未建立过伴侣关系，而无AD的个体为19.4%（RR 1.11）。然而，在无子女患病率（57.7% vs. 56.7%；RR 1.01）或辅助生殖（3.8% vs. 3.3%；RR 1.01）方面未观察到差异。

在兄弟姐妹分析中，所有结局的绝对和相对差异测量值通常趋于零。随访期间按年龄进行的分析结果一致。

亚组和敏感性分析

观察到主要结局的几个亚组差异。伴有手部/接触性皮炎的AD患者劳动收入平均百分位排名下降更明显（46.1）。AD与伴侣关系的关联主要是由男性（28.3% vs. 24.3%；RR 1.14）、患有严重湿疹（26.0% vs. 19.8%；RR 1.35）、手部/接触性皮炎（27.8% vs. 19.4%；RR 1.41）或母亲具有较低中等教育水平（22.6% vs. 18.0%；RR 1.18）的个体中单身风险升高所解释。患有严重AD的患者无子女的风险高于无AD的个体（63.0% vs. 57.2%；RR 1.14）。

敏感性分析证实了主要发现，但有一些值得注意的例外。在排除未参与兄弟姐妹分析的患者后，估计值通常向零衰减。此外，AD与无子女风险增加之间的关联在年龄较大时出现。到35岁时，患病率存在2.5%的绝对差异（RR 1.05），到40岁时也是如此（RR 1.06）。

讨论

利用全国性基于人群的登记数据和来自人群和兄弟姐妹设计的三角测量，我们没有发现实质性的证据表明丹麦有医院诊断AD的儿童整体上有更差的劳动力市场结局；然而，这些个体领取残疾抚恤金的可能性略高，至少部分是由于合并症。在某些AD亚组中，建立伴侣关系或成为父母的可能性降低，包括那些患有严重湿疹的个体。然而，我们的兄弟姐妹分析表明，家庭相关混杂可能解释了在总人群分析中观察到的小差异。

横断面研究表明AD患者的生产力下降，原因是工作或学校的缺勤，尤其是 presentism。然而，我们未观察到中度至重度儿童期AD与劳动力市场结局之间存在关联，这支持了大多数（但非全部）基于调查的关于收入的横断面研究。关于AD与就业状况关联的横断面研究结果更为矛盾。AD与长期劳动力市场结局缺乏关联的一个可能解释是，患者可能在 flare 期间继续工作或接受治疗或指导（例如避免从事手部湿疹高风险职业），这可以减轻AD对劳动力市场依附的负面影响。伴有手部或接触性皮炎的个体劳动收入较低，凸显了此类咨询的价值。

丹麦以外的匹配队列研究表明，有AD的个体比无AD的个体任何病假的患病率更高（70% vs. 67%），或因不明原因湿疹请病假>7天的比例更高（9.7% vs. 1.9%），并且因雇主残疾支付和病假导致的平均间接工作损失成本更高（148vs.85）。一项研究提示手部湿疹可能是一个解释。不幸的是，这些研究的有效性可能受到失访、AD患者招募方法（例如仅那些接受 prick-testing 的患者）或比较对象（例如患有其他皮肤病的患者）以及混杂的影响。不同的结局也阻碍了与我们研究的比较。一项丹麦队列研究将严重AD与任何社会福利的调整后风险比1.07和残疾抚恤金的1.67相关联。尽管使用了与我们研究相同的数据源，但方法学缺陷限制了可解释性，并可能解释了观察到的更强关联。我们的结果表明，患者残疾抚恤金风险增加是由于合并症而非AD alone，尽管两项研究都缺乏关于残疾抚恤金具体原因的数据。

关于AD与长期关系结局的研究结果相互矛盾。一项来自瑞典和芬兰的兄弟姐妹匹配研究发现，男性到50岁、女性到45岁有伴侣与医院诊断AD之间没有关联（OR 1.01）。未观察到AD与无生物学子女之间的关联（男性OR 1.05；女性0.95）。一项基于英国人群的初级保健研究发现，有初级保健AD诊断的女性生育率略高于无诊断的女性（59.4 vs. 51.0 活产/1000人年；调整后比率：1.15）。我们研究的绝对测量值和亚组分析表明，在例如男性和患有严重儿童期AD的个体中，伴侣关系和无子女的患病率存在4–8%的临床相关差异。污名化以及对遗传性、全身治疗 effects、在怀孕和为人父母期间管理AD的挑战的担忧可能起作用。经济不确定性不太可能，因为与劳动收入的关联有限。我们的发现可能反映了个人的工作与生活平衡优先级，例如在建立 union 和家庭之前追求高等教育，而不是表明污名化。然而，事后分析表明，直到40岁仍单身或无子女的那些人教育状况较低，尤其是那些有儿童期AD的人。这些分析进一步表明，单身伴侣状态介导了无子女的风险。没有明确的生物学证据将AD与生育问题联系起来，我们未观察到与辅助生殖存在关联。

本研究的关键优势包括使用全国性、基于人群的队列，包含一般人群和兄弟姐妹比较对象，以及获取跨越三个十年的出生队列进入成年早期的详细长期社会经济数据。然而，一些局限性仍然存在，包括由于暴露（将轻度AD纳入未暴露个体）和结局的错误分类而导致偏向零值的潜在偏倚。我们包含了劳动收入以反映患者谋生和维持就业的能力，这没有考虑因治疗成本而减少的可支配收入的财务负担。我们可能错过了AD与较短病假期的关联，因为我们测量的是有资格获得社会福利的缺勤。由于我们的定义可能将一些室友归类为浪漫伴侣，与伴侣关系的关联可能部分由影响住房和亲密友谊的任何污名化介导。

我们通过兄弟姐妹分析解决了家庭相关混杂问题，这为有AD的儿童提供了令人安心的结果。尽管这种方法有局限性，例如可能放大由较少共享因素（而非AD）造成的混杂，我们试图通过在我们的分析中调整此类因素（例如出生顺序和日历年）以及限制兄弟姐妹年龄差距来解决。虽然AD对健康兄弟姐妹的影响尚不清楚，但如果兄弟姐妹的社会经济结局受到负面影响，结果可能被衰减。由于年龄差距小且在成年期确定结局，其他“sibling carryover”造成的偏倚似乎不太可能。暴露错误分类可能比人群分析更明显，但排除接受局部AD治疗的患者对结果影响有限。兄弟姐妹分析的精确度也低于主要分析。最后，兄弟姐妹结果可能无法推广到所有家庭结构，因为我们的敏感性分析表明AD在无（全）兄弟姐妹的家庭中可能存在更强的负面影响。

我们预计在患有较轻AD的队列中关联会更弱。然而，我们基于治疗的严重程度定义可能未捕捉到与例如瘙痒、皮损可见度和生殖器受累相关的污名变化，导致低估严重疾病的影响。丹麦的医疗体系、社会安全网和患者教育计划（例如湿疹学校）可能减轻了AD的负面影响，降低了对获得此类支持较少或具有其他文化关系规范的环境的普适性。此外，研究期间无法获得的更新的全身疗法（例如 dupilumab）已显示出对例如工作生产力和性健康的积极影响。

结论

总之，我们的发现是令人安心的，表明在中度至重度儿童期AD与在全民福利体系内成年后谋生和维持长期就业的能力降低无关。然而，AD患者领取残疾抚恤金的可能性升高，可能是由于合并症，并且建立伴侣关系和成为父母的可能性降低。这些发现凸显了AD管理采取整体方法的重要性，该方法应考虑患者更广泛的生活状况，帮助支持他们度过成年期并建立关系或家庭。