超越基因组：表观遗传学及其他通路的跨代遗传机制及其人类学意义

本综述系统探讨了表观遗传学（epigenetics）与跨代遗传的最新进展，涵盖独特研究设计（如同胞对照）、动物模型验证、非经典机制（如乳汁生物活性成分、微嵌合体microchimerism）及伦理考量，强调多世代研究对解析环境暴露（如暴力、干旱）与健康结局的因果关联的重要性。

　　

2. 独特研究设计在难以到达地区的应用

随着表观遗传学领域的成熟，纵向研究逐渐涌现，使研究者能够观察多代遗传模式及生命周期中的变化。Madison Follis（佛罗里达大学Mulligan实验室）研究了战争暴力暴露对叙利亚难民三代人表观基因组及表观遗传推断端粒长度的影响。这一独特的三代比较设计使得区分生殖系暴露、产前暴露与直接暴力暴露引发的甲基化差异成为可能——这在人类研究中极为罕见。他们发现生殖系暴力暴露与14个CpG位点相关，直接暴力暴露与21个CpG位点相关，且变化方向一致，反映出对暴力暴露的整体表观遗传响应。此外，他们还发现产前暴力暴露与表观遗传年龄加速相关。相比之下，新公布的数据表明，较短的（甲基化推断的）端粒长度与直接暴力暴露相关，但与产前或生殖系暴露无关，共同提示产前和产后时期的重要性。这些发现尤其具有重要意义，因为这可能是首个提供确凿证据表明环境暴露可引发三代生殖系持久变化的研究。

Amanda Lea博士（范德比尔特大学）通过研究700多名正经历从农村向城市生活方式快速转变的Orang Asli（马来西亚半岛土著人群），展示了一种区分早期与后期环境暴露效应的方法。他们识别出数百个与早期农村生存环境暴露相关的DNA甲基化和基因表达差异位点，其中许多富集于免疫功能相关基因。尽管这些变化对疾病的具体影响尚不明确，但结果表明农村童年环境可能缓冲后期城市环境负面影响的机制。通过利用这一快速变迁社会的数据，他们独特地剥离了早期与后期暴露的效应。

同性同胞研究为研究跨代效应提供了另一独特途径，使研究者能够控制家庭社会经济/文化效应、性别特异性效应及部分遗传效应。Bilinda Straight博士（西密歇根大学）强调了该设计的优势，通过研究肯尼亚Samburu地区遭受不同程度干旱暴露的同胞，探索了干旱的表观遗传效应。他们的跨学科研究发现干旱暴露同胞中存在加速的表观遗传衰老、16个差异甲基化CpG位点，以及一个可能介导干旱与儿童体重关联的介质（cg03771070，位于基因AKAP7）。这项工作凸显了纵向比较方法在研究气候相关暴露（包括热、食物和水不安全）方面的价值，所有这些都随着气候变化而加剧。

在独特生态地点进行的令人兴奋的人类研究还包括高原 ancestry人群，如生活在安第斯山脉的Aymara和Quechua人。Colleen Julian博士（科罗拉多大学）揭示了高原新生儿（玻利维亚拉巴斯）中的差异甲基化区域，这些新生儿母亲患有先兆子痫或新生儿患有肺高血压——这两种情况在高海拔地区都很常见。识别出的区域包括与高血压和血管功能相关的基因，表明表观遗传变化可能 contribute to这些后代适应不良血管表型风险增加。置于此类独特生态背景下的人类学研究为了解表观遗传如何塑造我们的进化历史及影响我们应对未来可能面临的极端气候条件的能力提供了宝贵见解。

3. 动物模型的价值

传统的横断面研究不足以确定效应方向或因果关联；然而，动物模型可用于克服其中一些限制。具体而言，Frances Champagne博士（德克萨斯大学奥斯汀分校）通过让啮齿类动物接触双酚类物质并观察产后母鼠护理行为，强调了产前与产后环境之间的相互作用。这些研究表明，妊娠期暴露于双酚A（BPA）对后代基因表达具有剂量依赖性和性别特异性效应，且独立于产后母鼠护理效应，各自改变大脑不同区域的基因表达（例如，海马中的NR3C1及杏仁核中的BDNF和OXTR）。后续研究显示，在预测塑造认知和情绪行为结果的大脑区域基因表达和DNA甲基化时，产前双酚暴露与产后母鼠护理存在交互作用。同样强调动物模型价值的Matthew Zipple博士（康奈尔大学）探索了母亲早期生活逆境对肯尼亚野生狒狒寿命的跨代影响。母亲和/或祖母在成年前死亡与幼体死亡率显著升高相关，支持了延长母性护理与长寿物种进化相关的理论。尽管不能直接应用于人类，但此类动物实验有助于确认因果性跨代关联，并允许在活体人类无法触及的大脑区域探索表观遗传效应。

4. 超越传统表观基因组

新呈现的前沿研究展示了除DNA甲基化之外的其他跨代遗传形式。多个演讲聚焦于通过乳汁从母亲向婴儿传递环境信息。EA Quinn博士（圣路易斯华盛顿大学）利用菲律宾宿务的数据，讨论了泌乳编程（lactational programming）的概念，即母亲早期生活暴露如何改变其乳汁成分。研究发现产后生长速度（婴儿体重和身长年龄的变化）可解释乳汁中脂联素和瘦素等肥胖相关激素的变异，表明母亲的早期童年因素可以“编程”乳汁，从而可能改变下一代的生长。

Peyton Cleaver和Chantal Rabay（加州大学圣地亚哥分校Non实验室）分享了新发现，证明母亲压力、焦虑和抑郁如何改变乳汁中的皮质醇水平和miRNA谱。早晨皮质醇峰值与母亲焦虑呈正相关，16种外泌体miRNA与抑郁和焦虑相关。尽管乳汁miRNA对婴儿发育的影响尚不明确，但这些发现强调了支持产后心理健康的重要性。

微生物研究代表了另一种研究不足的跨代遗传途径，当通过母乳传递时。Melissa Manus博士（德克萨斯大学圣安东尼奥分校）展示了国际乳汁成分（IMiC）联盟的数据，表明乳汁微生物组成因环境背景（例如坦桑尼亚、布基纳法索和巴基斯坦）而异，分娩季节（雨季与非雨季）是所研究环境因素中最具影响力的，其特征是Corynebacterium属变体的相对丰度。乳汁微生物组还与婴儿生长（例如发育迟缓）相关，表明它提供了另一种跨代遗传机制。

研究人员还讨论了其他非常规遗传机制，包括微嵌合体（microchimerism），或妊娠期间母胎细胞交换。Amy Boddy博士（加州大学圣巴巴拉分校）展示的数据表明，与未检测到胎儿微嵌合体的母亲相比，可检测到胎儿微嵌合体的母亲其胎儿单核细胞活性增加，但总体免疫谱无差异。微嵌合细胞是起保护作用还是有害作用仍存在激烈争议。无论如何，这些发现值得对这些遗传物质跨代交换的新机制进行进一步研究。

超越母体影响，Daniel Eisenberg博士（华盛顿大学）将讨论扩展到父系因素，利用菲律宾宿务的数据讨论了父亲生活史因素如何预测后代的端粒长度。父亲早期生活逆境（以膝高代表）与后代较长端粒存在边界关联，尤其是在父亲受孕年龄较大时。综上所述，上述研究展示了传统上不被视为表观遗传的遗传机制，从而激发了探索跨代遗传替代机制的新途径。

5. 误解与夸大宣称

尽管表观遗传学研究日益流行，但人们担忧其被过度炒作，以及转移对健康基本社会决定因素（如社会经济和种族不平等）关注的风险。Natali Valdez博士（福特汉姆大学）解释了表观遗传学如何常被援引以解释创伤的跨代传递。虽然有害环境的表观遗传效应已在一生中得到证实，但持久的生殖系变化（即跨代遗传）尚未在人类中得到确认；功能性效应跨代显示也未实现。此外，她解释了研究通常如何未能将伤害的表观遗传继承与文化继承分离开来，其中持续的系统性障碍可能使类似结果代代相传。考虑公众对表观基因组学发现的看法至关重要，例如生物决定论或宿命论解释，这可能影响个体是否寻求护理以及如何归咎责任。被误解的发现可能支持一种叙事，即个体（和社区）因自身健康问题受到指责，而忽视了不成比例地伤害边缘化社区的系统性因素。表观遗传学研究者有责任尽量减少这些误解，特别是考虑到人类学和生物科学中种族化和生物决定论的丰富历史。

6. 结论

本次研讨会强调了独特研究设计和生态背景（通常由人类学家调查）在理解应对挑战性环境条件的产前、早期及后期生活表观遗传变化方面的价值。所呈现的研究也强调了动物模型在确定因果关系和研究人类难以获取组织方面的价值。研究不足的机制得到强调，包括端粒、微嵌合体和乳汁中的生物活性因子。演讲者强调了警惕过度夸大宣称和误解潜在危害的重要性，特别是因为大多数呈现的研究聚焦于代际遗传而非跨代遗传。持久的生殖系变化将更难证明，需要进一步研究，包括长期多代研究和更大样本量，以梳理出可能微小且细微的效应。计划在Human Biology就这些主题出版特刊。