体力活动、睡眠障碍与高血压风险：非线性剂量反应与孟德尔随机化因果推断

本研究通过观察性分析与孟德尔随机化（MR）相结合，揭示睡眠障碍是高血压的独立危险因素（OR=1.61），并首次发现体力活动（PA）与高血压之间存在S形非线性剂量反应关系（P-non-linear<0.001）。轻度和高强度PA均显示保护效应，而中强度PA需重新评估。二者无交互作用，提示应作为独立干预策略。

　　

引言

高血压（收缩压≥130 mmHg或舒张压≥80 mmHg）是全球范围内超过12亿成年人面临的重要健康问题，是心血管疾病（CVD）和早逝的主要可改变风险因素。尽管药物治疗取得显著进展，但高血压相关疾病负担仍然严峻，凸显出寻找有效生活方式干预策略的必要性。体力活动（PA）和睡眠健康已成为血压调节的关键行为决定因素，然而，PA、睡眠障碍和高血压之间的复杂相互关系，特别是剂量反应关系、潜在因果机制及可能的交互作用，仍未完全阐明，这限制了精准预防策略的发展。

观察性研究一致表明较高水平的PA与较低的高血压风险相关，其机制可能涉及改善内皮功能、调节自主神经系统、降低系统性炎症、增加尿钠排泄和提高胰岛素敏感性。世界卫生组织（WHO）建议每周至少150分钟中等强度PA以促进心血管健康，但新兴证据提示PA与高血压之间可能存在非线性关系，即过度PA可能因氧化应激和动脉僵硬度反而升高血压，挑战了“越多越好”的传统观念。同时，睡眠障碍通过交感神经过度兴奋、下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴失调和昼夜节律紊乱等机制参与高血压发病。规律PA已被证明可改善睡眠质量和心血管自主神经控制，从而有助于血压调节。尽管这些个体关联已较为明确，但关于PA和睡眠障碍在影响高血压风险上是存在协同还是拮抗作用的研究仍较为有限。这一 oversight 尤为关键，因为低PA水平个体中睡眠障碍患病率更高，形成可能放大心血管风险的“双重负担”。

现有研究的主要局限包括：多数观察性研究样本量较小；未测量的混杂因素（如社会经济梯度、多基因风险）和反向因果关系（如高血压前期个体PA减少）削弱了传统流行病学设计中的因果推断；现有遗传研究主要针对欧洲人群，普遍性有限。这些空白突出了结合大规模观察数据和因果推断方法的创新研究途径的必要性。

为应对这些挑战，本研究采用双分析框架，结合美国国家健康与营养 examination 调查（NHANES，2005-2018）和两样本孟德尔随机化（MR）。NHANES提供具有全国代表性的详细PA和睡眠评估数据，使得能够稳健探索非线性关联和交互效应。MR分析利用遗传变异作为工具变量，在最大限度减少混杂的情况下评估因果关系，近似随机对照试验条件。

方法

整体研究设计

本研究包括两部分。首先，利用NHANES数据进行观察性分析，采用加权多元回归检验PA、睡眠障碍与高血压之间的关联及其交互作用，并调整协变量。还使用限制立方样条（RCS）分析探讨PA与高血压之间的关系。其次，利用全基因组关联研究（GWAS）的汇总统计数据开展MR分析，研究不同强度PA、睡眠障碍与高血压之间的因果关系。

基于NHANES数据的分析

NHANES样本人群

研究使用2005年至2018年的NHANES数据，排除了2003-2004和2019-2020疫情年份。NHANES由美国疾病控制与预防中心持续进行，采用复杂、多阶段、分层和整群概率设计，选择非机构化美国平民的代表性样本。多阶段设计包括确定县、段（城市街区）、在段内随机选择家庭以及在家庭内随机选择个体。NHANES数据每两年提供一次。从2005年到2018年，我们合并了七个连续的NHANES周期以创建大样本。最终分析包括18,052名18岁及以上、具有PA和睡眠障碍信息的参与者。在排除协变量数据缺失的参与者后，共有18,052名受试者纳入最终分析。具体招募流程见图1。国家卫生统计中心伦理审查委员会批准了调查方案，参与者在数据收集前提供了同意。

数据定义和测量

血压定义和测量：

血压测量在移动体检中心进行，参与者在静坐休息五分钟后测量三次血压。高血压的分类基于三次测量的平均值：收缩压≥130 mmHg或舒张压≥80 mmHg。还包括受访者自我报告的高血压数据。

体力活动定义和测量：

PA数据使用世界卫生组织全球体力活动问卷收集。参与者被问及过去一个月内的体力活动。

睡眠障碍定义和测量：

睡眠障碍通过睡眠障碍问卷评估，询问参与者是否曾被医生或医疗专业人员诊断为睡眠障碍。

协变量信息：

协变量包括性别、年龄、体重指数（BMI）、种族、教育、收入、饮酒、吸烟史、糖尿病、中风和抑郁。

这些变量的详细定义见补充材料。

NHANES数据统计分析

加权多元回归分析

根据NHANES分析指南，呈现测量数据的均值和标准误（SE），并比较高血压和非高血压组。使用加权t检验比较高血压和非高血压组。分类变量使用基于病例数和加权患病率[n（加权%）]的描述性统计进行评估，权重来自NHANES数据。使用卡方检验评估高血压和非高血压组之间的差异。使用多变量逻辑回归检验PA、睡眠障碍及其与高血压的交互作用。模型1未调整协变量。模型2控制年龄、性别和BMI。模型3除模型2的变量外，还控制种族、抑郁、教育水平、收入、饮酒、吸烟史、糖尿病和中风。建立了一个加法模型来探索潜在的交互作用，评估睡眠障碍和PA对高血压的交互作用是否超过其独立效应的总和。使用R软件4.2.0进行数据分析。P值小于0.05被认为具有统计学意义。

RCS分析

为探索PA与高血压之间的潜在非线性关联，使用R中的rms包进行RCS回归分析。节点数量和位置基于PA水平的分布自动确定。在模型1-3中进行分析，PA作为连续自变量，调整后的高血压比值比（OR）作为因变量，控制各模型中指定的协变量。

孟德尔随机化

研究设计

使用两样本MR分析研究遗传预测的PA、睡眠障碍与高血压之间的因果联系。我们的MR研究遵循使用MR加强流行病学观察性研究报告的STROBE-MR指南。

MR研究人群和数据

与轻度、中度和剧烈PA、睡眠障碍和高血压相关的遗传变异来自MRC-IEU consortium。高血压数据集包括463,010名欧洲人（54,358例病例和408,652例对照）。轻度PA（460,376名欧洲人）、中度PA（440,266名欧洲人）和剧烈PA（440,512名欧洲人）的数据也纳入分析。还包括失眠数据，涉及462,341名欧洲人。PA的遗传变异数据集来自GWAS Catalog，包括89,683名欧洲人和8,669,219个SNP。数据从IEU Open GWAS数据库下载。所有研究均经当地机构审查委员会审查，并获得每位参与者的知情同意。

选择具有全基因组显著性（P=5e-08）的遗传变异作为暴露，排除那些处于连锁不平衡（r2<0.001，10,000 KB）的变异。使用PhenoScanner数据库检查每个SNP，以排除与潜在混杂因素以及与PA和睡眠障碍相关的其他特征显著相关的变异。潜在混杂因素包括年龄、性别、教育、BMI、抑郁、饮酒、吸烟、糖尿病和中风，均与高血压相关。

MR数据统计分析

评估高血压风险、睡眠障碍和遗传预测的体力活动（轻度PA、中度PA和剧烈PA）之间因果关系的主要方法是逆方差加权（IVW）法。使用MR-Egger、加权中位数、加权众数和MR-PRESSO等MR方法验证IVW结果。进行敏感性分析以评估可能影响MR因果估计的定向多效性，通过评估多效性工具引入的偏倚程度。使用Cochrane’s Q检验评估潜在异质性，并对测量的异质性进行调整进行随机效应IVW分析（P<0.05）。使用MR-Egger截距估计水平多效性（P<0.05表明可能存在）。MR-PRESSO通过比较观察和预期的残差平方和来评估多效性。

结果

NHANES的一般特征

最终分析包括18,052名参与者：9,575名高血压（53.04%）和8,477名非高血压（46.94%）。表1总结了研究人群的基线特征，显示高血压和非高血压个体在年龄、性别、吸烟史、糖尿病、中风、睡眠困难和抑郁方面存在显著差异。

睡眠障碍与高血压的观察性关联

患有睡眠障碍的参与者比没有睡眠障碍的参与者更可能患高血压[调整后的比值比（OR）模型1为1.77，95% CI 1.31-2.41；模型2为OR 1.76，95% CI 1.23-2.53]。即使在调整了年龄、性别、BMI、种族、教育、收入、饮酒、吸烟史、糖尿病、中风和抑郁等因素后，风险仍然显著[模型3 OR=1.61，95% CI 1.1-2.35]。

体力活动与高血压的观察性关联

在模型1中，PA与高血压呈负相关[OR 0.85，95% CI 0.79-0.90]。然而，在模型2和3中调整其他变量后，这种负相关消失。

睡眠障碍、体力活动与高血压的交互作用

睡眠障碍与PA对高血压的交互作用在模型1、2和3中均不显著。

RCS分析揭示PA与高血压的关联

结果显示PA与高血压之间存在显著的非线性剂量反应关联。在调整相关协变量后，模型2和3中的非线性关系仍然显著（P-overall <0.0001，P-non-linear <0.0001）。随着PA水平的增加，高血压风险最初显著降低，表明适度PA在降低高血压风险中起关键作用。达到最小值后，高血压风险逐渐增加，表明过度PA可能对血压控制产生负面影响。随着PA水平的继续增加，高血压风险缓慢下降，表明在极高PA水平下，高血压风险逐渐降低，但速度较慢。这意味着过度PA对高血压的保护作用可能减弱。

体力活动、睡眠障碍与高血压的因果关系

我们使用GWAS汇总统计数据的MR分析评估了PA（轻度、中度和剧烈）和睡眠障碍对高血压的因果效应。IVW分析揭示了轻度PA（OR=0.870，95% CI 0.803-0.943，P=0.0007）和剧烈PA（OR=0.964，95% CI 0.940-0.988，P=0.004）与高血压之间存在显著的负因果关系。相比之下，睡眠障碍表现出正因果关系（OR=1.069，95% CI 1.032-1.107，P=0.0002）。未发现中度PA与高血压之间存在显著因果关系。这些发现在各种互补的MR方法中一致，证明了稳健性和可靠性。敏感性分析显示没有多效性或异质性的证据，所有工具变量的F统计量均>10，表明工具强度足够，可有效避免弱工具偏倚。MR分析中使用的工具变量列在补充表4中。

讨论

本研究结合了来自NHANES（2005-2018）的18,052名个体的观察数据，探索睡眠困难、PA和高血压之间的关联和交互作用，并辅以两样本MR分析。

我们的分析一致确定了高血压与睡眠问题之间存在显著正相关，这与先前的研究一致。例如，Fiorentini等人报告，睡眠差的人高血压患病率为87.1%，而睡眠好的人为35.1%。一项荟萃分析进一步证实了这种关系。

PA与高血压的关系更为复杂。虽然未调整模型提示显著负相关，但调整协变量后这种关联减弱，强调了这种关系的混杂性质。为阐明潜在的剂量反应模式，我们采用RCS分析，揭示了显著的非线性、S形关系（P-non-linear <0.001）。这表明适度PA可有效预防和控制高血压，但过高水平可能减弱这些益处或对血压控制产生负面影响，强调了个性化运动处方的重要性。需要注意的是，RCS分析反映人群水平趋势，必须考虑个体变异性。先前研究强调这种剂量反应关系可能受性别、年龄、种族和BMI等因素影响。睡眠障碍和PA相互关联，它们对高血压的交互作用值得进一步研究。因此，在我们的观察性研究中，我们进行了多元回归分析，未发现显著相关性。这一结果可能由于睡眠障碍和PA各自对高血压有 distinct effects，但结合时可能抵消或削弱彼此效应。具体而言，PA可能通过内皮一氧化氮合酶激活和改善动脉顺应性降低血压，而睡眠障碍通过交感神经过度激活和下丘脑-垂体-肾上腺轴失调升高血压。这些独立机制可能导致 additive 而非协同效应。未来研究应调查共享介质（如炎症标志物）以澄清潜在的机制重叠。我们承认，虽然使用自我报告、半定量的PA类别（轻度、中度和剧烈强度）可能在每个强度组内引入异质性——特别是对于剧烈强度PA，个体解释可能差异很大——但NHANES队列的大样本量有效减轻了这种测量变异性的影响，从而增强了观察到的关联的可靠性。

两样本MR分析提供了互补的遗传证据，揭示了轻度和剧烈PA对降低高血压的显著因果效应，但未发现中度PA的直接因果效应。这一与观察结果——显示非线性剂量反应关系——的差异凸显了方法学互补性以及不同PA强度背后 distinct 机制途径。MR分析中中度PA的零关联可能由几个相互关联的因素解释。生物学上，虽然轻度和剧烈PA可能通过更直接的血流动力学机制（如剪切介导的内皮适应）影响高血压，但中度PA可能主要通过间接途径发挥其益处，如减肥、改善胰岛素敏感性和降低系统性炎症。由于MR估计暴露的直接因果效应，通过中间代谢途径介导的效应可能无法完全捕获。方法学上，PA的遗传工具主要反映终生活动倾向，与捕捉短期行为模式的自我报告问卷数据形成对比。这种测量差异，结合GWAS数据主要来自欧洲血统人群的有限普遍性，可能进一步导致中度强度活动的遗传信号减弱。因此，MR和观察结果之间的明显不一致强调了每种方法提供的互补见解：MR优先考虑终生、遗传代理的因果效应，减少混杂，而观察分析捕捉近期行为模式和净效应——包括通过中间代谢途径介导的效应。整合两种框架对于调和遗传和环境对高血压的贡献至关重要。本研究的一个关键优势是整合了NHANES观察数据（2005-2018）与MR方法。这种全面方法允许评估各种影响因素和大样本量，使得能够在多变量回归模型中有效调整和分析多个混杂因素。这提供了足够的统计效力来评估PA、睡眠障碍和高血压之间的因果关系。此外，MR方法有助于避免未测量混杂和反向因果关系的偏倚。

我们的研究有几个局限性。在分析NHANES数据库时，数据限制、药物干预的影响以及未控制的混杂因素导致血压结果变异性。调整协变量后PA与高血压之间缺乏显著关联进一步强调了这种关系的复杂性。其次，虽然我们的MR分析未发现中度强度PA与高血压之间存在显著因果关系——与一些临床研究相反——但这种差异突显了需要更严格对照的研究来澄清这些关联。第三，我们对睡眠障碍的定义依赖于医生诊断而非睡眠持续时间或质量的定量测量。这种方法可能低估了睡眠障碍的真实患病率，并阻止了探索睡眠持续时间与高血压风险之间已建立的U形关系，可能限制了我们全面阐明睡眠、PA和高血压之间相互作用的能力。未来使用客观睡眠测量的研究有必要解决这一空白。

结论

我们的研究为高血压预防提供了三个关键进展。首先，PA与高血压之间存在S形剂量反应关系，挑战了当前的线性指南。其次，孟德尔随机化分析确认了轻度和剧烈PA的因果作用，同时强调需要重新评估中度强度建议。第三，识别睡眠障碍作为独立风险因素，PA和睡眠通过 distinct 生物途径而非协同作用。这些发现支持整合 yet distinct 的干预策略。未来努力应优先考虑个性化PA处方和试验，以建立最佳活动阈值和组合生活方式干预。