综述：优化用于炎症性肠病的单克隆抗体药物开发

本综述系统探讨了突破炎症性肠病（IBD）单克隆抗体（mAb）治疗瓶颈的前沿策略。文章重点阐述了通过双特异性抗体（bsAb）实现协同细胞因子阻断、通过Fc区工程化（如YTE/LS突变）和聚乙二醇化（PEGylation）优化药代动力学（PK）与降低免疫原性，以及通过共制剂（Co-Formulation）策略增强疗效的创新方向，为开发下一代生物制剂提供了清晰路线图。

　　

尽管单克隆抗体（mAb）疗法在炎症性肠病（IBD）治疗中取得了成功，但疗效仍存在瓶颈。本文综述了提升mAb疗效的新兴策略，旨在为开发下一代生物制剂指明方向。

Improving Pharmacokinetics

改善mAb的药代动力学（PK）特性是延长给药间隔、减轻患者负担的关键。目前获批的mAb需要频繁给药，这对患者生活质量和医疗系统都构成了挑战。

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  Fc区工程化（Fc Engineering）：这是延长mAb半衰期的核心策略。抗体通过其Fc区与新生儿Fc受体（FcRn）结合，从而避免被降解并在体内循环。通过基因工程提高Fc区在酸性pH下对FcRn的亲和力，可以显著延长mAb的血清半衰期。例如，在血液学领域，通过此技术将依库珠单抗改造为拉夫利珠单抗，使给药间隔从两周一次延长至八周一次。特定的Fc突变，如YTE（M252Y/S254T/T256E）、LS（M428L/N434S）和KF（H433K/N434F）突变，能在临床前模型中将其对FcRn的亲和力提高10-12倍。然而，这些突变可能影响抗体依赖的细胞毒性（ADCC）等效应功能，且过高的亲和力可能阻碍抗体从FcRn上释放，因此需要精细的平衡。
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  糖工程化（Glycoengineering）：该技术通过修饰Fc区的糖分子来优化mAb。例如，去除岩藻糖（afucosylation）可以增强ADCC活性，奥滨尤妥珠单抗就是以此技术开发的抗CD20抗体，已获批用于肿瘤治疗。但目前尚无去岩藻糖化的mAb获批用于IBD，且该技术对半衰期的潜在影响仍需进一步研究。
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  聚乙二醇化（PEGylation）：将聚乙二醇（PEG）连接到mAb上可以增大其分子量，减少肾脏清除和酶降解，从而改善PK特性。certolizumab（赛妥珠单抗）是IBD中已获批的PEG化mAb。但PEG化可能因空间位阻而干扰抗原结合，现代技术正通过位点选择性PEG化来解决这一问题。
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  白蛋白融合（Albumin Fusion）：将mAb或抗体片段与长半衰期的血清白蛋白或其结合域（ABD）融合，是另一种延长作用时间的方法，尤其适用于易被快速清除的抗体片段。ozoralizumab（一种抗TNFα的三价双特异性抗体片段）已在日本获批用于类风湿关节炎，其含有抗人血清白蛋白的抗体链，可实现四周或八周一次给药。

Reducing Immunogenicity

免疫原性，即抗药物抗体（ADA）的产生，是影响mAb疗效和安全性的主要挑战。

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  抗体人源化（Humanization）：早期鼠源mAb免疫原性高，随后开发了嵌合抗体（部分人源化）和全人源抗体（如阿达木单抗），显著降低了ADA发生率。但免疫原性并未被完全消除，因为工程化过程可能引入新的表位或导致结构变化。
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  翻译后修饰与质量控制：生产过程中的杂质，如宿主细胞蛋白（HCP），会加剧免疫原性。例如，在lebrikizumab中发现的HCP杂质PLBL2曾导致高免疫应答。采用帽rylic acid沉淀、活性炭膜过滤等技术可有效去除杂质。此外，氧化、脱酰胺等化学降解也会增加免疫原性，需要严格的质量控制。
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  Fc工程化与聚集预防：蛋白聚集是免疫原性的一个重要来源。聚集的mAb更易被抗原呈递细胞吞噬，并可能暴露出新的免疫表位。通过突变（如L234A/L235A (LALA)）沉默Fc效应功能，或通过改进生产工艺（如优化冻干过程）、使用PEG化和糖基化技术，可以增强mAb的构象和胶体稳定性，减少聚集。
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  表位分析与AI应用：T细胞和B细胞表位会引发免疫应答。利用人工智能（AI）工具（如NetMHCIIpan 4.0、IEDB-AR）预测和设计mAb序列，可以减少免疫优势表位，从源头上降低免疫原性。

Dual Cytokine Targeting: Synergistic Modulation

IBD的免疫 pathogenesis 涉及复杂的细胞因子网络，单一靶向常因网络冗余和补偿机制而疗效受限。同时靶向两个细胞因子通路有望实现协同效应，突破治疗天花板。

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  双特异性抗体（Bispecific Antibodies, bsAbs）：bsAb能同时结合两个不同的抗原或表位。其设计复杂，曾面临组装和功能上的挑战，但随着重组DNA技术进步（如“knobs-into-holes”技术），其开发重新焕发活力。bsAb有多种形式，包括含Fc的IgG样结构（半衰期长）和不含Fc的小片段（如BiTE，组织穿透力强）。
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    靶点组合：同时抑制TNFα和IL-23是一个合理的策略，因为对抗TNFα无应答的患者中，IL-23通路可能持续驱动炎症。针对此组合的bsAb正处于开发中。同时靶向TL1A（一种在IBD中上调的细胞因子）和IL-23的bsAb在临床前研究中显示出协同疗效。其他组合包括靶向α4β7整合素和TL1A的HXN1002，以及靶向IL-6和IL-17A的PT-101。
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  安全性考量：bsAb可能引发细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）等风险，这些在肿瘤治疗中已有报道。其长期安全性需要在IBD患者中进行大规模临床试验评估。
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  小分子双靶点抑制：除了bsAb，双靶点小分子抑制剂如brepocitinib（JAK1/TYK2抑制剂）在溃疡性结肠炎的2b期试验中也显示出积极效果。

Co-Formulation

共制剂指将两种或多种独立的治疗性抗体混合在单一制剂中给药。

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  优势：既能实现协同靶向治疗，又能简化给药方案，提高患者依从性。
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  挑战：这是极其复杂的工艺。不同的mAb可能有不同的最佳稳定条件（pH、辅料等），混合在一起可能导致非天然相互作用、聚集和不稳定。高浓度下的高粘度问题也限制了其皮下给药的应用。在质量分析方面，传统方法（如尺寸排阻色谱）难以区分共制剂中的不同mAb。
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  成功先例：在肿瘤领域已有成功案例，如Phesgo（曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的固定剂量复方制剂）和Opdualag（纳武利尤单抗和relatlimab的复方制剂）。它们通过添加酶制剂（vorhyaluronidase alfa）或优化缓冲体系（组氨酸缓冲液）解决了制剂难题，为IBD领域的开发提供了借鉴。

Conclusions

单克隆抗体仍是IBD未来治疗的基石。突破当前疗效瓶颈需要跨学科合作，充分利用先进的蛋白质工程、人工智能和机器学习等技术，设计出具有更优PK特性、更低免疫原性并能更精准协同靶向细胞因子网络的新一代疗法。结合个体化医疗的进展，这些策略有望引领IBD治疗迈向疾病清除的新时代。