法瑞西单抗治疗视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿的真实世界疗效：短期结果与光学相干断层扫描生物标志物分析

本推荐评述了一项关于新型双特异性抗体法瑞西单抗（Faricimab）治疗视网膜静脉阻塞（RVO）继发黄斑水肿（ME）的真实世界研究。该研究证实，即便单次注射也能显著改善患者的最佳矫正视力（BCVA）和中心凹下厚度（CST），且安全性良好。特别发现慢性囊肿的存在与更显著的解剖结构改善相关，为个体化治疗提供了新的影像学生物标志物依据。

　　

研究背景与目的

视网膜静脉阻塞（Retinal Vein Occlusion, RVO）是仅次于糖尿病视网膜病变的第二常见视网膜血管性疾病，是导致视力损害的重要病因，其主要并发症为黄斑水肿（Macular Edema, ME）。尽管抗血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF）药物如雷珠单抗和阿柏西普已成为临床标准治疗，但患者仍面临治疗负担重、易复发等挑战。法瑞西单抗作为一种同时靶向VEGF-A和血管生成素-2（Angiopoietin-2, Ang-2）的双特异性抗体，理论上可通过双重通路抑制血管渗漏和炎症反应，在临床试验中显示出良好的疗效与延长的治疗间隔潜力。然而，其在真实世界临床环境中的有效性、安全性以及能否通过光学相干断层扫描（Optical Coherence Tomography, OCT）生物标志物预测疗效，仍有待深入评估。本研究旨在回顾性分析日本横滨国际善意医院应用法瑞西单抗治疗RVO-ME患者的短期疗效与安全性，并探索基线OCT特征与治疗反应之间的关联。

研究方法

这是一项单中心回顾性观察性研究，纳入了2023年12月至2024年11月期间开始接受法瑞西单抗玻璃体内注射、并拥有至少3个月随访数据的23例RVO-ME患者眼。收集的基线数据包括患者年龄、性别、眼别、RVO类型（中央RVO或分支RVO）、既往抗VEGF治疗史、 lens状态以及是否曾行玻璃体切除术。所有患者均接受了全面的OCT检查，由两位视网膜专家独立评估并确认以下生物标志物的存在与否：视网膜下液（Subretinal Fluid, SRF）、视网膜内液（Intraretinal Fluid, IRF）、慢性囊肿（定义为具有高反射壁和/或伴有外界膜/椭圆体带破坏的囊样空间）、高反射 foci（Hyperreflective Foci, HRF）、视网膜内层结构紊乱（Disorganization of Retinal Inner Layers, DRIL）、玻璃体黄斑粘连/牵引（Vitreomacular Adhesion/Traction, VMA/VMT）、视网膜前膜（Epiretinal Membrane, ERM）以及外界膜（External Limiting Membrane, ELM）和椭圆体带（Ellipsoid Zone, EZ）的 irregularity。

主要疗效终点是治疗3个月时最佳矫正视力（Best-Corrected Visual Acuity, BCVA，以logMAR表示）和中心凹下厚度（Central Subfield Thickness, CST，单位μm）相较于基线的变化。次要终点包括黄斑水肿完全消退率、达到完全消退所需的注射次数和时间，以及各OCT生物标志物与治疗反应的相关性。统计学分析采用Wilcoxon符号秩检验比较治疗前后差异，Mann-Whitney U检验用于组间比较，Spearman秩相关系数用于评估BCVA与CST变化的相关性。

研究结果

患者基线特征显示，本研究共纳入23眼，患者中位年龄为81岁，其中分支RVO（BRVO）占73.9%（17眼），中央RVO（CRVO）占26.1%（6眼）。有5眼（21.7%）为初治（treatment-na?ve），其余18眼（78.3%）曾接受过抗VEGF治疗，中位既往注射次数为9次。基线时，视网膜内液（IRF）存在于20眼（87.0%），视网膜下液（SRF）存在于4眼（17.4%）。6眼（26.1%）有既往视网膜激光光凝史，16眼（69.6%）为人工晶体眼，4眼（17.4%）有玻璃体切除史。

在3个月的观察期内，患者中位接受法瑞西单抗注射次数为1次，其中78.3%的眼仅注射1次。至3个月时，52.2%（12眼）的眼实现了黄斑液的完全消退，中位消退时间为4周。初治组的完全消退率（80%）高于既往治疗组（44.4%）。

视力与解剖结构改善方面，全体患者的BCVA中位数从基线的0.40 logMAR显著改善至3个月时的0.22 logMAR（p = 0.0025）。按0.1 logMAR的改善阈值计算，60.9%的眼视力提高，34.8%稳定，4.3%下降。亚组分析显示，既往治疗组的BCVA改善具有统计学显著性（p = 0.0143），而初治组虽显示出改善趋势但未达显著性（p = 0.068）。CST的中位数从基线的352 μm显著下降至3个月时的194 μm（p < 0.001）。值得注意的是，初治组的CST降幅显著大于既往治疗组（中位降幅172.0 μm vs. 43.5 μm, p = 0.048）。BCVA的改善与CST的降低仅呈现弱相关（Spearman ρ = 0.24, p = 0.277），提示解剖改善与功能恢复并非完全同步。

OCT生物标志物分析揭示了一个重要发现：存在慢性囊肿的眼，其CST的减少幅度显著大于无慢性囊肿的眼（中位降幅172 μm vs. 17.5 μm, p = 0.015）。存在SRF也显示出更大CST降幅的趋势，但未达统计学显著性（p = 0.081）。然而，未发现任何基线OCT生物标志物（包括HRF、DRIL、ELM/EZ disruption等）与BCVA的改善存在显著关联。

安全性方面，在整个3个月的研究期间，未观察到任何与法瑞西单抗治疗相关的眼部或全身性不良事件，包括眼内炎症、高眼压、视网膜血管阻塞等。

讨论与结论

本研究提供了法瑞西单抗在真实世界临床实践中治疗RVO-ME的短期疗效和安全性数据。其主要发现包括：首先，即便大多数患者（78.3%）仅接受单次注射，也在3个月内带来了统计学上显著的BCVA和CST改善，以及超过半数的完全水肿消退率，这提示法瑞西单抗起效迅速且单次注射即可产生有意义的临床获益，可能有助于减轻患者治疗负担和经济压力。其次，初治患者表现出比经治患者更显著的解剖结构改善（CST降幅），这与预期一致，表明早期干预或对新型药物反应更佳。第三，基线OCT生物标志物中，慢性囊肿的存在与更显著的CST降低相关，这可能意味着这类结构性改变在一定程度上是可逆的，或者法瑞西单抗的双重作用机制对其有特效。然而，OCT生物标志物未能预测视力增益，再次印证了RVO-ME治疗中解剖反应与功能结局不完全平行的已知现象，其背后原因可能涉及未被评估的缺血因素或光感受器细胞的慢性损伤。

本研究局限性在于其回顾性设计、单中心、样本量小以及观察时间短，这使得亚组分析效力不足，也难以评估长期疗效和再治疗需求。尽管如此，其结果与关键临床试验（BALATON/COMINO）的趋势一致，并为法瑞西单抗在真实世界、包括经治患者中的使用提供了初步支持证据。未来需要更大规模、前瞻性、长期的研究来验证这些发现，并进一步阐明OCT生物标志物在预测治疗反应和指导个体化治疗策略中的作用。

综上所述，本研究结果表明，在真实世界临床 setting 中，玻璃体内注射法瑞西单抗是治疗RVO-ME的一种有效且安全的短期治疗选择，能够以较少的注射次数实现快速的解剖和功能改善。慢性囊肿可能作为一个有用的生物标志物来预测更大的解剖学获益。