皮肤结核治疗中的罕见矛盾反应：一例寻常狼疮的临床洞见与启示

本文报道一例年轻女性寻常狼疮（LV）患者在接受抗结核治疗（ATT）后出现罕见矛盾反应（PR）的临床案例。通过详细记录其诊疗过程（包括皮肤镜、组织病理学特征及甲基强的松龙联合羟氯喹（HCQ）的干预效果），强调了在皮肤结核治疗中识别PR的重要性，为临床及时诊断与个体化治疗提供了关键参考。

　　

Abstract

寻常狼疮（Lupus Vulgaris, LV）是少菌型皮肤结核（TB）最常见的形式，可通过抗结核治疗（ATT）治愈。而矛盾反应（Paradoxical Reaction, PR）则是ATT引发的特异性抗原免疫应答恢复所导致的不良临床后果。

Introduction

结核病（Tuberculosis, TB）是一种主要由结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis hominis, M. tuberculosis）引起的传染病，也可由牛分枝杆菌（M. bovis）和非洲分枝杆菌（M. africanum）引起。根据世界卫生组织（WHO）估计，印度尼西亚是全球结核病负担第二高的国家，2021年发病率为每10万人中354例。根据2023年印度尼西亚健康概况，西爪哇省报告的结核病病例数最高，总计212,613例。

最常见的结核病类型是肺结核，但肺外结核也经常被发现。肺外结核可累及多个器官，如胸膜、腹部、骨关节、肝、脾、淋巴结、脑膜和皮肤。皮肤结核是一种罕见的肺外结核形式，占病例的1-3%。在高流行国家，皮肤结核约占皮肤病学咨询的2%。寻常狼疮（LV）是欧洲、印度、尼泊尔和中国最常见的少菌型皮肤结核形式，通常见于对结核分枝杆菌具有中度至高免疫力的患者。它主要影响女性多于男性，并且通常与社会经济地位较低有关。LV病变有多种临床形式，最常见于头颈部。它们通常出现在对结核菌素高度敏感的人群中，并且一般发生在先前对细菌致敏的个体中。

皮肤结核的诊断具有挑战性，因为标准测试的敏感性和特异性较低。临床医生通常需要结合多种测试和彻底的临床评估来进行诊断。培养和聚合酶链反应（PCR）是有用的，但可能产生阴性结果。在这些情况下，临床怀疑辅以组织病理学和对抗结核治疗（ATT）的治疗反应可以确定诊断。

矛盾反应（PR）是在ATT期间，尽管最初有所改善，但出现临床恶化或新病变的现象。它并不常见，但应在那些尽管初始治疗反应充分，却经历临床或放射学恶化或出现新病变的患者中予以考虑。它发生在大约10-15%的结核病患者中，被认为是对死亡杆菌释放的结核蛋白的迟发型超敏反应。PR通常发生在开始治疗后的几周至几个月内，并且通常在使用皮质类固醇后消退，而无需改变ATT方案。本文报道一例年轻女性LV患者出现PR的病例，该患者先前已完成结核性脑膜炎和淋巴结结核的治疗。

Case Presentation

一名20岁女性因颈部和右下巴下出现无痛、无痒的 erythematous plaques 就诊，这些病变在就诊前四个月最初表现为红色丘疹。病变逐渐扩大成 erythematous plaques，并且对先前的治疗没有反应。她有脑膜炎和淋巴结结核病史，两者在经过充分的ATT后均宣告治愈。她还有童年时期幼年特发性关节炎（JIA）的病史，并偶尔主诉膝关节疼痛。

体格检查发现颈部和右下巴下有两个边界清晰的 erythematous plaques，边缘呈回旋状（gyrate borders）。玻片压诊试验（Diascopy）显示“苹果冻样（apple jelly）”征。皮肤镜检查显示粉红色背景上有黄白色球状结构。结核菌素试验呈阳性。然而，齐尔-尼尔森染色（Ziehl-Neelsen staining）为阴性。

组织病理学检查显示结核样肉芽肿（tuberculoid granulomas）、朗格汉斯巨细胞（Langhans giant cells）和伴有干酪样坏死（caseous necrosis）的上皮样细胞（epithelioid cells）。然而，细菌培养、PCR、细针穿刺活检（FNAB）和痰检均未发现结核分枝杆菌。抗人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体测试也为阴性。基于这些发现，确立了LV的临床-组织学诊断。

患者接受了I类ATT方案治疗。治疗两周后，皮肤病变尺寸减小。然而，在第三周，她出现病变的突然恶化，而其一般状况保持良好。基于这些情况，怀疑发生了PR。在开始每天两次、每次8毫克甲基强的松龙（methylprednisolone）治疗两周后，病变开始改善。在开始每天一次200毫克羟氯喹（HCQ）治疗关节痛（未改变ATT方案）后，观察到显著改善。经过几周的皮质类固醇和HCQ联合治疗后，病变明显消退，这支持了ATT诱导的LV PR的诊断。

Discussion

肺外结核可能通过直接接种、邻近部位传播或血行播散发生。根据WHO，约15%的新发结核病例是肺外结核，其中1-2%涉及皮肤，这在全球范围内常见，尤其是在发展中国家和热带国家。皮肤结核是一种主要由结核分枝杆菌（罕见为牛分枝杆菌或卡介苗BCG）引起的慢性皮肤感染，分为外源性（如结核性初疮、疣状皮肤结核）和内源性（如寻常狼疮、瘰疬性皮肤结核、结核性树胶肿）。LV是最常见的形式，占皮肤结核的 up to 59%，通常见于女性和15至24岁的年轻人。病变常出现在头颈部，呈红棕色斑块，边缘呈回旋状。在本病例报告中，患者为女性，20岁，临床表现符合LV。

寻常狼疮发生在具有中度至高免疫力、通常先前有过结核暴露的个体中，表现为多样的临床表现，最常见为孤立且无症状的病变。LV有五种主要类型：斑块型、溃疡性/毁损型、增殖型、肿瘤样型和丘疹/结节型。这种情况最常见的部位包括面部、颈部、前臂下部、胸部、躯干和腿部。病变通常开始为红棕色、柔软或易碎的斑疹或丘疹，表面光滑或角化过度，随后进展为隆起的斑块，颜色呈更深的褐色。由于一个区域的消退和另一个区域的扩展，边界可能呈现回旋状。肥厚型变异表现为柔软的结节或斑块，表面角化过度。LV也可能与其他部位的结核共存，40%的病例与淋巴结炎相关，30%与瘰疬性皮肤结核相关，10-20%与肺部或骨骼受累相关。在本病例中，患者有脑膜炎和淋巴结结核病史，并在颈部和下巴出现红棕色斑块，与LV一致。

此外，玻片压诊和皮肤镜检查可以作为各种感染性皮肤病的诊断或辅助工具，包括LV。LV病变通常在玻片压诊下显示特征性的“苹果冻样”征。皮肤镜发现通常包括指示炎症的粉红色背景、提示角化过度的浅表鳞屑以及代表肉芽肿的黄白色球状结构。在本患者中，玻片压诊显示阳性的“苹果冻样”征，而皮肤镜检查显示黄白色球状结构和粉红色背景，支持LV的诊断。

尽管皮肤结核可能呈现多样的组织病理学特征，但它通常显示由上皮样细胞、单核细胞、浆细胞和朗格汉斯巨细胞组成的肉芽肿，伴或不伴干酪样坏死。在LV中，表皮可能增生、萎缩或溃疡，并且在真皮浅层常发现多个伴有干酪样坏死的结核样肉芽肿。在本患者中，组织病理学显示伴有上皮样细胞、朗格汉斯巨细胞和干酪样坏死的结核样肉芽肿，与LV一致。

LV的诊断基于绝对标准和相对标准。绝对标准涉及通过细菌培养或PCR检测结核分枝杆菌。分枝杆菌培养仍然是诊断和监测耐药菌株的金标准。然而，皮肤结核中的杆菌载量远低于肺结核。由于LV是一种少菌型感染，培养和PCR通常为阴性。相对标准包括相关的病史、临床发现、其他器官活动性结核的证据、支持性的细菌学测试结果、支持性的组织病理学结果、阳性结核菌素试验以及对ATT的良好反应。阴性细菌学或结核菌素结果不能排除诊断，因为LV经常通过临床病理相关性来诊断。在本病例报告中，结核菌素试验呈阳性，硬结达15毫米，而培养和PCR为阴性。LV的诊断是基于临床特征、玻片压诊和皮肤镜检查结果、结核菌素测试和组织病理学结果确立的。

皮肤结核的治疗遵循与肺结核和其他肺外结核相同的原则。根据印度尼西亚国家结核控制规划指南（2020），肺外结核应使用I类ATT方案治疗。这包括2个月的强化期，使用利福平（rifampicin）、异烟肼（isoniazid）、乙胺丁醇（ethambutol）和吡嗪酰胺（pyrazinamide），随后是4个月的继续期，使用利福平和异烟肼。肺外结核的治疗持续时间可能超过6个月，有时长达12个月。在本病例中，患者接受了为期12个月的I类ATT治疗。

在有效的结核治疗期间，患者可能会经历临床表现的意外恶化，这可能难以与治疗失败区分开来。这种现象被称为矛盾反应（PR），是治疗诱导的抗原特异性免疫应答恢复的不良后果。它的特征是在接受ATT的患者中，先前存在的结核病变出现临床或放射学恶化，或出现新的病变，而这些患者最初显示出改善。涉及皮肤的PR大多在粟粒性结核中有描述，在皮肤结核中仅有两例报道（疣状皮肤结核和LV）。两者都是发生在具有良好宿主免疫力的个体中的少菌型形式。PR的发病率因人群而异，影响约18%的HIV阳性患者在开始抗逆转录病毒治疗（ART）后，以及10-25%的HIV阴性患者。在HIV阴性个体中，PR发生在大约2.4%的肺结核病例中，但在肺外结核中明显更常见，范围在16-50%之间。PR的报道最早在开始ATT后两周，最晚在18个月，大约三分之二发生在前1-4个月内。在本病例中，患者为HIV阴性，患有表现为LV的皮肤结核。病变在ATT前两周改善，但在第三周恶化，提示发生了PR。

HIV阴性患者PR的确切机制仍不清楚。结核分枝杆菌采用多种策略来逃避宿主免疫系统。活杆菌可以通过阻断巨噬细胞中的吞噬体-溶酶体融合或减少树突状细胞上的MHC-II表达来改变细胞介导的免疫。当开始杀菌治疗时，可能发生免疫反弹，这可能由于巨噬细胞裂解期间结核分枝杆菌抗原的释放而加剧，这或许可以解释临床症状的恶化。

诊断PR仍然是一个主要的临床挑战。尽管其定义和发病机制得到了更好的理解，但目前没有快速或可靠的测试来确认诊断。诊断基于几个标准：在适当的ATT后，结核相关症状或影像学发现最初改善，随后在原始部位或新部位出现矛盾性恶化；没有损害药物功效的因素；并排除其他导致恶化的原因。只有在排除了其他可能的症状原因后，才能做出诊断，这些原因包括重复感染、结核治疗不充分、治疗依从性差、药物副作用、药物吸收不当以及结核抑制药物耐药性的发展。耐药性皮肤结核通常是少菌型的，使得分离微生物不常见，并降低了诊断的敏感性和特异性。因此，耐药性通常被临床怀疑，特别是在对一线治疗没有反应并且出现全身症状（如不适、发烧、体重减轻、厌食或新的溃疡）时。PR的临床谱通常涉及多个器官，其表现包括现有皮肤病变扩大、新的冷脓肿、erythematous 或 purpuric 丘疹、疼痛的肌肉肿胀、或腹壁和胸壁的脓肿。在本病例中，疾病的少菌性意味着实验室测试未检测到结核分枝杆菌，并且FNAB排除了其他感染。患者根据印度尼西亚结核控制指南2020接受了充分的I类ATT，并且坚持治疗。由于缺乏全身症状和耐药迹象，皮肤病变的恶化归因于ATT引发的LV PR。

目前，没有管理PR的具体指南。通常，开始ATT后出现的矛盾性临床恶化是自限性的，不需要停止或修改治疗。大多数皮肤结核患者在五到六周内产生反应，这与早期研究报道的几乎所有患者在此期后改善一致。对于经历PR的患者，可以加用皮质类固醇或增加其剂量，同时继续ATT。其原理是在ATT清除病原体时减少炎症。在PR期间使用皮质类固醇通常是安全且有益的，没有报道显著的并发症。对于严重、进行性或持续性病例，建议口服或肠外泼尼松1-2 mg/kg/天，持续4-6周，或直至症状消退。HCQ是一种温和且安全的改善病情的抗风湿药物，最初用于类风湿关节炎（RA），但在系统性红斑狼疮（SLE）中最有效，它可以减少复发、提高生存率和改善预后。尽管其确切机制尚不清楚，但HCQ通过抑制Toll样受体（TLR）7和TLR9信号传导，从而减少1型干扰素的转录，发挥抗炎和免疫调节作用。在本病例中，患者的皮肤病变在额外每天16毫克甲基强的松龙（相当于0.5 mg/kg泼尼松）治疗后得到改善，且未改变ATT方案。开始皮质类固醇两周后，病变变小、变平，并且没有分泌物或溃疡。随后添加了HCQ（每天200毫克）以解决怀疑与JIA相关的关节痛，并增强对PR的抗炎效果。皮质类固醇和HCQ治疗后显著的改善证实患者经历了ATT诱导的LV PR。本病例报告有几个局限性，包括缺乏快速分子测试来确认结核分枝杆菌的存在，以及缺乏长期随访数据。

Conclusion

LV是年轻女性中最普遍的皮肤结核形式。LV中的矛盾反应是一种罕见的情况，可能在开始ATT后发生。临床医生应意识到皮肤结核，特别是LV中的PR，并在诊断时考虑相关因素。本病例报告强调了LV中的PR，以强调及时识别和适当管理的重要性。

Abbreviations

ART, 抗逆转录病毒治疗; ATT, 抗结核治疗; BCG, 卡介苗; DNA, 脱氧核糖核酸; FNAB, 细针穿刺活检; HCQ, 羟氯喹; HIV, 人类免疫缺陷病毒; JIA, 幼年特发性关节炎; LV, 寻常狼疮; MHC-II, 主要组织相容性复合体-II; M. Tuberculosis, 结核分枝杆菌; PCR, 聚合酶链反应; PR, 矛盾反应; RA, 类风湿关节炎; SLE, 系统性红斑狼疮; TB, 结核病; TLR, Toll样受体; TVC, 疣状皮肤结核; WHO, 世界卫生组织。

Ethical Approval

根据当地立法和机构要求，发表病例详情需要经过伦理审查和批准。本研究获得了万隆Dr. Hasan Sadikin总医院研究伦理委员会的伦理批准，注册号为DP.04.03/D.XIV.6.5/513/2024。

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