度普利尤单抗在中国未控制重症哮喘患者中的成本-效用分析：一项基于医疗体系视角的经济学评估

本研究首次从中国医疗体系视角出发，通过构建马尔可夫模型评估度普利尤单抗（Dupilumab）作为附加疗法治疗未控制重症哮喘的经济性。结果显示，尽管度普利尤单抗能提升生活质量调整年（QALY），其增量成本效用比（ICUR）远高于支付意愿阈值（WTP），当前价格下不具备成本效用优势。敏感性分析表明哮喘控制状态效用值和药物价格是核心影响因素，而情境分析提示价格需降低至70.38美元才可能实现经济性。该研究为临床决策和医保政策制定提供了关键经济学证据。

　　

Abstract

Purpose

度普利尤单抗近期在中国获批作为哮喘的附加疗法，为重症哮喘管理提供了新的治疗选择，但其在中国经济性尚未得到验证。本研究旨在通过成本效用分析评估度普利尤单抗治疗未控制重症哮喘的经济学价值，为临床决策和治疗方案选择提供循证依据。

Methods

从医疗体系视角出发，构建马尔可夫模型模拟年龄≥12岁未控制重症哮喘患者接受度普利尤单抗附加疗法或单独标准治疗（SoC）在五年时间范围内的成本和质量调整生命年（QALYs）。主要结果指标为增量成本效用比（ICUR），并与基于中国人均国内生产总值（GDP）的支付意愿（WTP）阈值（13,444.68美元/QALY）进行比较，以确定治疗选择的经济性。通过敏感性分析验证结果的稳健性，并通过情境分析评估度普利尤单抗价格对结果的影响。

Results

与SoC相比，度普利尤单抗附加疗法成本更高但效用增益更大，ICUR为83,941.87美元/QALY，超过WTP阈值。单向敏感性分析确定控制性哮喘的效用值是主要影响因素，其次是度普利尤单抗价格。概率敏感性分析显示98.8%的模拟与基础案例结果一致，SoC治疗比度普利尤单抗附加疗法具有更高的成本效用可接受概率。情境分析显示，将度普利尤单抗价格降至70.38美元可使其ICUR低于WTP阈值。

Conclusion

基于当前中国医疗体系，对年龄≥12岁未控制重症哮喘患者应用度普利尤单抗作为附加疗法不具备成本效用。大幅降低度普利尤单抗价格可提高该患者群体的经济可及性。

Introduction

哮喘是一种以可逆性气道阻塞为特征的慢性炎症性呼吸系统疾病。根据中国指南，重症哮喘定义为在规范接受标准治疗（SoC）（即中高剂量吸入性糖皮质激素[ICS]联合第二种控制药物）且依从性良好的情况下仍未控制，或在治疗降级后恶化，主要表现为临床控制不佳、反复急性发作，具有显著的未来风险并严重损害生活质量。既往流行病学调查显示，中国≥14岁人群哮喘患病率为1.24%，其中重症哮喘占7.1%，其中67.5%仍未得到充分控制。尽管重症哮喘占哮喘患者的少数，但其治疗费用超过一般哮喘人群平均费用的50%，给家庭经济和社会医疗体系带来沉重负担。

随着哮喘发病机制研究的深入，针对2型炎症通路的生物制剂开发为未控制重症哮喘提供了新的治疗途径。中国哮喘指南和全球哮喘防治倡议（GINA）指南推荐对未控制重症哮喘患者在SoC方案基础上加用生物制剂。度普利尤单抗是一种抑制白细胞介素（IL）-4和IL-13信号的单克隆抗体，最初批准用于特应性皮炎，现已证明其治疗用途扩大。近期临床试验表明，与单独SoC相比，度普利尤单抗显著降低急性发作风险、改善肺功能参数并提高哮喘患者生活质量。这些循证益处支持其于2023年11月在中国获批作为≥12岁哮喘患者的维持治疗。

鉴于度普利尤单抗在中国的高价格，人们持续担忧其可能加剧哮喘治疗支出。哥伦比亚、西班牙和日本等国家已在各自社会经济和医疗背景下进行了相关的成本效益分析；然而，中国目前仍缺乏相应的药物经济学评价。面对医保基金压力增大和有限医疗资源合理配置的迫切需求，亟需基于中国医疗背景的经济学证据为临床决策提供信息。因此，本研究从医疗体系视角进行成本效用分析，比较度普利尤单抗附加疗法与单独SoC在未控制重症哮喘管理中的经济价值，旨在为治疗策略优化提供循证指导。

Materials and Methods

Model Overview

从医疗体系视角出发，构建马尔可夫模型模拟未控制重症哮喘患者的疾病进展，并评估度普利尤单抗联合SoC与单独SoC相比的成本效用。本分析的目标人群为年龄≥12岁、诊断为未控制重症哮喘的青少年和成人患者，与QUEST试验（NCT02414854）入组患者的资格标准一致。度普利尤单抗的给药方案为每2周皮下注射200毫克（初始剂量400毫克）或300毫克（初始剂量600毫克），SoC包括中高剂量ICS联合第二种控制药物（如长效β₂受体激动剂[LABA]、长效毒蕈碱拮抗剂[LAMA]、白三烯受体拮抗剂[LTRA]或甲基黄嘌呤）。

基于既往研究、专家意见和中国指南，本分析中的马尔可夫模型包含六个互斥健康状态：“未控制哮喘”、“控制哮喘”、“轻度至中度急性发作”、“重度急性发作”、“哮喘相关死亡”和“其他原因死亡”。“未控制哮喘”状态和“控制哮喘”状态分别定义为哮喘控制问卷5项版本（ACQ-5）评分≥1.5和<1.5。“轻度至中度急性发作”状态被视为哮喘症状恶化需要额外使用救援支气管扩张剂但不足以需要口服糖皮质激素（OCS）、急诊（ED）就诊或住院，而“重度急性发作”状态指导致（i）OCS冲击（即OCS治疗≥3天）、（ii）ED就诊或（iii）住院的恶化。所有模拟接受度普利尤单抗联合SoC或单独SoC的患者均从未控制哮喘状态开始，根据控制水平在每个周期转换至不同状态，直至时间范围结束或死亡。“哮喘相关死亡”仅发生在急性发作状态，而“其他原因死亡”分配给模型中所有存活健康状态。

本模型的时间范围设为五年，周期长度为两周，以避免大时间跨度带来的不确定性并确保更接近真实场景的价格行为。对成本和效益均采用5%的年贴现率进行半周期校正。

本药物经济学分析依据2022年综合健康经济评价报告标准（CHEERS 2022）进行报告。

Clinical Parameters

由于缺乏中国患者的临床数据，疾病相关健康状态间的转移概率采用先前对类似亚洲人群的QUEST试验事后分析数据，该分析包括74名韩国患者，平均年龄51.9岁。根据QUEST试验的随访期，事后分析中的转移概率分为0-12周、12-52周和52周后概率，以反映不同策略下治疗效果随时间的变化。

QUEST试验中重度急性发作事件的两个子类（ED就诊和住院）的结果是合并报告的，因此我们假设汇总值的平均值作为这两个子类的比例并将其输入模型。OCS冲击的比例通过从重度急性发作事件总数中减去ED就诊和住院的数量来计算。由于度普利尤单抗联合SoC组和单独SoC组的不良事件风险相似，当前分析未纳入不良事件的影响。

对于需要住院的重度急性发作患者，基于一项全国性调查，哮喘相关死亡率为0.25%（95%置信区间[CI]：0.19–0.31），由于恶化更严重且住院期间并发症风险增加，该死亡率高于一般患者。其他急性发作的哮喘相关死亡率源自中国的一项疾病负担研究。所有存活健康状态中其他原因死亡的年度率通过从采用中国统计年鉴的全因死亡中排除哮喘相关死亡来计算。

Cost

我们从中国医疗服务提供者的角度进行分析，仅考虑直接医疗成本，包括诊断、随访、药物治疗和急性发作治疗的费用。药品价格取自2024年药智数据库中标价格的中位数，范围由最高和最低中标价格定义。对于纳入国家带量采购（VBP）计划的药品，中位数更好地反映了批量采购政策下的集群定价特征。其他直接医疗成本（不包括药物费用）源自2024年六个省份（包括北京、广东、四川、陕西、江苏和湖北，分布在中国北部、南部、西部、西北部、东部和中部）政府公布的医疗服务项目平均成本，范围由这些地区观察到的最高和最低成本确定。此外，由于两组风险相似，且既往证据表明此类成本占哮喘管理总治疗支出的<1%，成本效用分析中排除了治疗相关不良事件的管理成本。人民币兑美元基于2024年平均汇率（1美元=7.1217人民币）进行兑换。

Utility

为模型中所有健康状态分配效用权重。然而，通过文献检索未发现中国特定的哮喘健康状态相关效用数据。“控制哮喘”和“未控制哮喘”状态的效用值取自基于欧洲五维健康量表五水平版本（EQ-5D-5L）对哮喘患者质量调整生命年（QALYs）的系统评价。与急性发作相关的负效用源自QUEST试验，急性发作相关状态的效用通过从“控制哮喘”状态的效用值中减去事件特定减损来计算。

Model Assumptions

假设如下：

(i) 接受两种策略治疗的患者用药依从性假设为100%；

(ii) 每个周期的死亡率恒定；

(iii) 假设经历需要住院的重度急性发作患者不需要进入重症监护室（ICU）。

Cost-Utility Analysis

使用TreeAge Pro 2022进行成本效用分析，采用增量成本效用比（ICUR）评估两种策略的经济性，通过将增量成本除以获得的额外QALYs计算，然后与支付意愿（WTP）阈值（定义为2024年中国人均GDP每QALY获得13,444.68美元/QALY）进行比较。

Sensitivity Analysis

进行单向确定性敏感性分析（DSA）和概率敏感性分析（PSA）以评估模型输入参数不确定性的影响和基础案例的稳健性。在DSA中，每个变量在其值范围内单独变化以探索影响最优策略的潜在驱动因素，并用龙卷风图说明。PSA运行1000次迭代的二阶蒙特卡罗模拟，其中使用相应分布同时对多个变量进行抽样采样。Beta分布分配给转移概率、重度急性发作分布、死亡率、效用和贴现率。Gamma分布应用于医疗成本。PSA结果呈现在增量成本效用散点图和成本效用可接受曲线中。

Scenario Analysis

在情境分析中，假设度普利尤单抗的各种价格降低，并用于评估相对于基础案例的价格变化如何影响ICUR。

Results

Base-Case Analysis

基础案例结果显示，度普利尤单抗联合SoC比单独SoC更有效（分别为3.71 QALYs vs 3.22 QALYs），但成本更高（分别为44,558.08美元 vs 3530.91美元）。对于未控制重症哮喘患者，在五年时间范围内，度普利尤单抗联合SoC与单独SoC相比，增量成本为41,027.17美元，增量QALYs为0.49，导致ICUR为83,941.87美元/QALY，高于WTP阈值。

Sensitivity Analysis

Deterministic Sensitivity Analysis

龙卷风图表明，对基础案例结果影响最大的前三个变量依次是控制哮喘的效用、度普利尤单抗的成本和重度急性发作OCS冲击的效用。上述参数在其不确定性范围内的ICUR变化均高于WTP阈值，并与基础案例分析一致，表明模型结果对这些输入的变化具有稳健性。

Probabilistic Sensitivity Analysis

PSA产生的平均ICUR为90,542.08美元/QALY，与基础案例分析结果相似。如散点图和可接受曲线所示，与单独SoC相比，度普利尤单抗联合SoC在98.8%的模拟中导致更多成本和更多QALYs，并且在低于40,334美元/QALY（即三倍人均GDP）的WTP阈值下被认为具有成本效用的概率几乎为零，表明基础案例结果稳健。

Scenario Analysis

情境分析结果显示，当度普利尤单抗价格降至70.38美元以下时，ICUR降至WTP阈值以下，度普利尤单抗成为中国的一种成本效用策略。

Discussion

重症哮喘作为一种慢性呼吸系统疾病，对患者生活质量产生重大不利影响，并给医疗体系带来沉重经济负担。尽管度普利尤单抗已在中国获批用于治疗≥12岁青少年和成人哮喘患者，为这一重症人群提供了新的治疗选择，但鉴于其相对较高的市场价格，其成本效用仍需彻底评估。本研究是首个从中国医疗体系视角进行的经济学评价，开发了一个马尔可夫模型来比较度普利尤单抗联合SoC与单独SoC在未控制重症哮喘管理中的成本效用。在五年时间范围内，分析表明虽然度普利尤单抗附加疗法提供更多QALYs，但同时产生更高成本。ICUR值超过WTP阈值表明，在当前中国条件下，对于未控制重症哮喘患者，度普利尤单抗附加疗法与单独SoC治疗相比不是一种成本效用策略。

值得注意的是，新更新的中国指南与GINA指南在重症哮喘定义上存在显著差异。具体区别在于未控制哮喘所需的治疗步骤：中国指南使用中高剂量ICS-LABA作为参考治疗水平，而GINA要求高剂量ICS-LABA。Adelphi研究显示，在接受GINA第4或第5步治疗的中国成人哮喘患者中，仅20.9%每日处方高剂量ICS。另一项研究也表明，将ICS剂量从中等增加到高剂量并未导致肺功能显著改善或未来急性发作风险降低。此外，度普利尤单抗在中国获批用于特定适应症：表现为嗜酸性粒细胞增多或呼出气一氧化氮（FeNO）升高、尽管使用中高剂量ICS联合其他控制药物仍未充分控制的哮喘患者。因此，QUEST试验中纳入的患者与中国实际临床实践非常吻合，并且在QUEST试验中观察到的度普利尤单抗的临床益处仍然相关和适用。

我们的敏感性分析确定控制哮喘的效用是模型结果的主要决定因素，表明治疗策略的经济性关键取决于其将慢性病患者生活质量恢复到与健康个体相当水平的能力。此外，度普利尤单抗的价格也成为成本效用的关键驱动因素。情境分析显示，当度普利尤单抗价格降至70.38美元时，其附加疗法可实现经济可及性。然而，约82%的价格降幅代表了巨大的经济让步，短期内似乎不太可行。这一经济挑战可能与对照组维持药物成本相对较低有关，其中许多药物已纳入中国VBP计划，这是一种集中批量采购机制，有助于大幅降低这些治疗药物的成本。因此，除非度普利尤单抗表现出优于当前SoC策略的临床疗效，否则中国患者可能无法主动花费更多支出来获得这些额外益处。

类似地，Antonio等人同样在哥伦比亚从社会视角比较了度普利尤单抗附加疗法与标准疗法在青少年和成人重症哮喘患者中的经济性，估计ICUR为50,160美元/QALY，显著高于19,000美元的WTP阈值，表明度普利尤单抗附加疗法不具有成本效益，与我们的结果相似。相反，Tohda等人在日本和Ali等人在哥伦比亚分别构建马尔可夫模型比较奥马珠单抗、美泊利单抗、贝那利珠单抗和度普利尤单抗作为附加疗法的成本效益，并确定度普利尤单抗为优势策略。反之，Mareque等人比较了贝那利珠单抗、美泊利单抗和度普利尤单抗，发现贝那利珠单抗在西班牙更具经济优势。这些不同的结论很可能与地区社会经济条件和WTP阈值的差异有关。然而，我们的研究未与其他生物制剂进行经济比较，主要原因是中国的监管批准存在差异。例如，奥马珠单抗适用于血清IgE 30–1500 IU/mL的重度过敏性哮喘；美泊利单抗靶向血嗜酸性粒细胞≥150/μL或≥300/μL的重度嗜酸性粒细胞哮喘；度普利尤单抗针对2型炎症或口服皮质类固醇依赖性哮喘，其特征为血嗜酸性粒细胞150–1500/μL或FeNO ≥25 ppb；而贝那利珠单抗尚未获批。上述生物标志物的差异与其临床试验结果相关，这些生物制剂在不同亚组中表现出不同的治疗效果。重症哮喘患者生物制剂的选择主要基于其生物标志物谱，同时考虑药物的可及性和经济可及性。既往证据表明，尽管过敏性和嗜酸性粒细胞性哮喘之间存在重叠的临床表现，但只有不到三分之一的嗜酸性粒细胞性哮喘患者有资格接受奥马珠单抗治疗，这一局限性可能外推至度普利尤单抗。此外，由于缺乏中国患者不同生物制剂之间的头对头数据，确定哪种药物更优仍然具有挑战性，这也是进行研究的一个障碍。因此，我们的研究未将其他生物制剂作为对照剂，以确保目标人群内的临床和病理生理学一致性。

我们的研究有几个局限性。首先，研究结果仅适用于没有可能干扰度普利尤单抗或SoC评估的合并疾病（例如特应性皮炎或慢性鼻窦炎伴鼻息肉）的患者，并且可能无法推广到OCS依赖性哮喘人群。此外，模型假设用药依从性为100%，而现实世界中依从性不足，特别是SoC方案，可能会影响哮喘控制水平。由于缺乏哮喘患者在重症监护中的详细临床结果数据，我们还将ICU入院排除在模型之外，可能导致对该特定人群的成本低估。然而，中国一项横断面研究报告，因哮喘急性发作住院的患者中只有2.3%需要ICU护理；因此，ICU入院对总医疗支出的总体影响可能有限，并且不太可能显著影响我们研究的结果。此外，缺乏按相关患者特征（如年龄、ICS剂量水平或血嗜酸性粒细胞计数）分层的转移概率数据，使得本研究无法进行亚组分析。另一个可能的局限性是，从其他国家推断的数据的适用性也可能不能完全代表中国人群的特征，因为某些参数缺乏中国特定研究。还必须考虑真实世界证据与随机对照试验（RCT）之间的潜在差异，未来在中国人群中进行